WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
LRP1
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы LRP1, A2MR, APOER, APR, CD91, IGFBP3R, LRP, LRP1A, TGFBR5, low density lipoprotein receptor-related protein 1, LDL receptor related protein 1, KPA, IGFBP3R1, IGFBP-3R
Внешние IDs MGI: 96828 HomoloGene: 1744 GeneCards: 4035
Связанные наследственные заболевания
Название болезнии Ссылки
Мигрень

migraine without aura

аневризма брюшной аорты

Профиль экспрессии РНК


Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez

4035

16971

Ensembl

ENSG00000123384

ENSMUSG00000040249

UniProt

Q07954

Q91ZX7

RefSeq (мРНК)

NM_002332

NM_008512

RefSeq (белок)

NP_002323

NP_032538

Локус (UCSC) Chr 12: 57.13 – 57.21 Mb Chr 10: 127.54 – 127.62 Mb
Поиск PubMed
Викиданные
Просмотр/Править (Человек)Просмотр/Править (Мышь)

Белок 1, подобный рецептору липопротеинов низкой плотности, или рецептор для α2-микроглобулина, или рецептор аполипопротеина E (англ. Low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1); alpha-2-macroglobulin receptor (A2MR), apolipoprotein E receptor (APOER), CD369) — мембранный белок семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности, участвующий в рецептор-опосредованном эндоцитозе. Продукт гена человека LRP1[1][2][3] LRP1 является сигнальным белком, играющим роль во многих биологических процессах, включая метаболизм липопротеинов, клеточная подвижность и в таких патологиях, как нейродегенеративные заболевания, атеросклероз и рак[4][5]

Структура

Ген LRP1 кодирует белок-предшественник с молекулярной массой 600 кДа, который под действием внутриклеточной протеазы фурина расщепляется в транс-отделе аппарата Гольджи на две цепи: альфа-цепь 515 кДа (внеклеточный белок) и бета-цепь 85 кДа (цитоплазматический белок), которые остаются ассоциированы друг с другом нековалентными связями[4][6][7]. Как все белки семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности LRP1 содержит цистеин-богатые повторы комплементного типа, EGF-повторы, бета-пропеллерный домен и цитоплазматический домен[5]. Большой внеклеточный домен LRP1α, или альфа-цепь, содержит лиганд-связывающие домены, пронумерованные от I до IV, которые включают 2, 8, 10 и 11 цистеиновых повторов, соответственно[4][5][6][7]. Эти повторы связывают белки внеклеточного матрикса, факторы роста, протеазы, комплексы протеазных ингибиторов и другие белки липопротеинового метаболизма[4][5]. Из 4 лиганд-связывающих доменов домены II и IV отвечают за связывание большинства лигандов LRP1.[7] EGF-повторы и β-пропеллерные домены обеспечивают высвобождение лигандов при понижении pH, происходящем в эндосомах, при этом β-пропеллер сдвигает освободившийся лиганд[5]. Трансмембранный домен (LRP1β), или β-цепь белка, содержит 100 аминокислот цитоплазматического C-конца. Цитоплазменный мотив NPxY играет роль в эндоцитозе и передаче сигнала.[4]

Функции

Белок LRP1 экспрессирован практически во всех тканях. Наиболее высокий уровень рецептора находится в гладкомышечных клетках, гепатоцитах и нейронах[4][5]. LRP1 играет роль во внутриклеточной передаче сигнала и эндоцитозе, которые вовлечены во множество биологических процессов: липидный и липопротеиновый метаболизм, деградация протеаз, регулирование рецептора тромбоцитарного фактора роста, созревание и рециркулирование интегринов, регулирование сосудистого тонуса, регулирование проницаемости гемато-энцефалического барьера, клеточная пролиферация, клеточная миграция, воспаление и апоптоз. Он также играет роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, атеросклероза и рака[3][4][5][6][7].

В основном LRP1 участвует в регулировании активности белков за счёт связывания лиганда как ко-рецептор вместе с трансмембранными или адаптерными белками, такими как плазмин, с последующей деградацией лиганда в лизосомах[5][6][7]. В липопротеиновом метаболизме LRP1 связывает аполипопротеин E, что стимулирует сигнальный путь, который вызывает повышение уровня внутриклеточного cAMP, увеличивает активность протеинкиназы A и ингибирует миграцию гладкомышечных клеток. В целом это приводит к протекции против сосудистых заболеваний[5]. В то время как мембрано-связанный LRP1 обеспечивает очистку от протеаз и ингибиторов, протеолитическое отщепление эктодомена высвобождает LRP1, который, наоборот, конкурирует с мембранным LRP1, что приводит к задержке нормальной функции белка[4]. В процесс отщепления внеклеточного домена LRP1 вовлечены несколько шеддаз, включая ADAM10,[8] ADAM12,[9] ADAM17[10] и MT1-MMP.[9]. LRP1 постоянно эндоцитируется с мембраны и вновь рециркулирует на клеточную мембрану[5].

Хотя роль LRP1 в апоптозе менее изучена, известно, что это требует связывания LRP1 с tPA, что приводит к сигнальному каскаду ERK1/2 и приводит к повышенной клеточной выживаемости[11].

Роль в патологии

Болезнь Альцгеймера

Нормальное функционирование нейронов требует холестерина. Холестерин доставляется к нейронам апоЕ-содержащими липопротеинами, которые связываются с рецепторами LRP1, экспрессированными на нейронах. Предполагается, что одной из причин болезни Альцгеймера может быть снижение LRP1, опосредованное метаболизмом APP, что в конечном итоге приводит к снижению нейронального холестерина и увеличению бета-амилоида (Aβ)[12].

LRP1 также играет роль в эффективном клиренсе Aβ из мозга через гемато-энцефалический барьер[13][14]. Известно, что экспрессия LRP1 снижается в эндотелиальных клетках в процессе старения как у человека, так и у животных[15][16]. Механизм клиренса модулируется полиморфизмом апоE, причём наличие изоформы апоE4 приводит к пониженному трансцитозу Aβ в моделях гемато-энцефалического барьера[17]. Кроме этого, сниженный клиренс Aβ может возникать из-за усиленного отщепления эктодомена LRP1 шеддазами, что также замедляет клиренс Aβ[18].

Сердечно-сосудистые заболевания

LRP1 играет роль в нескольких процессах, связанных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Атеросклероз — основная причина таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инсульт и инфаркт миокарда. В печени LRP1 играет важную роль в удалении из кровотока атерогенных липопротеинов, таких как ремнанты хиломикрон и ЛПОНП, и других проатерогенных компонентов[19][20]. LRP1 играет также холестерин-назависимую роль в атеросклерозе путём модулирования активности и клеточной локализации PDGFR-β в гладко-мышечных клетках[21][22]. Наконец, LRP1 в макрофагах модулирует внеклеточный матрикс и воспалительный ответ, что имеет важное значение в прогрессировании атеросклероза[23][24].

Взаимодействия

См. также

Литература

  • Li Z, Dai J, Zheng H, Liu B, Caudill M (Mar 2002). “An integrated view of the roles and mechanisms of heat shock protein gp96-peptide complex in eliciting immune response”. Frontiers in Bioscience. 7: d731–51. DOI:10.2741/A808. PMID 11861214.
  • van der Geer P (May 2002). “Phosphorylation of LRP1: regulation of transport and signal transduction”. Trends in Cardiovascular Medicine. 12 (4): 160—5. DOI:10.1016/S1050-1738(02)00154-8. PMID 12069755.
  • May P, Herz J (May 2003). “LDL receptor-related proteins in neurodevelopment”. Traffic. 4 (5): 291—301. DOI:10.1034/j.1600-0854.2003.00086_4_5.x. PMID 12713657.
  • Llorente-Cortés V, Badimon L (Mar 2005). “LDL receptor-related protein and the vascular wall: implications for atherothrombosis”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25 (3): 497—504. DOI:10.1161/01.ATV.0000154280.62072.fd. PMID 15705932.
  • Huang SS, Huang JS (Oct 2005). “TGF-beta control of cell proliferation”. Journal of Cellular Biochemistry. 96 (3): 447—62. DOI:10.1002/jcb.20558. PMID 16088940.
  • Lillis AP, Mikhailenko I, Strickland DK (Aug 2005). “Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability”. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 3 (8): 1884—93. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x. PMID 16102056.

Примечания

  1. ↑ Herz J, Hamann U, Rogne S, Myklebost O, Gausepohl H, Stanley KK (Dec 1988). “Surface location and high affinity for calcium of a 500-kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as lipoprotein receptor”. The EMBO Journal. 7 (13): 4119—27. PMC 455121. PMID 3266596.
  2. ↑ Myklebost O, Arheden K, Rogne S, Geurts van Kessel A, Mandahl N, Herz J, Stanley K, Heim S, Mitelman F (Jul 1989). “The gene for the human putative apoE receptor is on chromosome 12 in the segment q13-14”. Genomics. 5 (1): 65—9. DOI:10.1016/0888-7543(89)90087-6. PMID 2548950.
  3. 1 2 Entrez Gene: LRP1 low density lipoprotein receptor-related protein 1.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 Etique N, Verzeaux L, Dedieu S, Emonard H (2013). “LRP-1: a checkpoint for the extracellular matrix proteolysis”. BioMed Research International. 2013: 152163. DOI:10.1155/2013/152163. PMC 3723059. PMID 23936774.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lillis AP, Mikhailenko I, Strickland DK (Aug 2005). “Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability”. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 3 (8): 1884—93. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x. PMID 16102056.
  6. 1 2 3 4 Roy A, Coum A, Marinescu VD, Põlajeva J, Smits A, Nelander S, Uhrbom L, Westermark B, Forsberg-Nilsson K, Pontén F, Tchougounova E (Jun 2015). “Glioma-derived plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) regulates the recruitment of LRP1 positive mast cells”. Oncotarget. 6: 23647—61. DOI:10.18632/oncotarget.4640. PMC 4695142. PMID 26164207.
  7. 1 2 3 4 5 Kang HS, Kim J, Lee HJ, Kwon BM, Lee DK, Hong SH (Aug 2014). “LRP1-dependent pepsin clearance induced by 2'-hydroxycinnamaldehyde attenuates breast cancer cell invasion”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 53: 15—23. DOI:10.1016/j.biocel.2014.04.021. PMID 24796846.
  8. ↑ Shackleton, B.; Crawford, F.; Bachmeier, C. (2016-08-08). “Inhibition of ADAM10 promotes the clearance of Aβ across the BBB by reducing LRP1 ectodomain shedding”. Fluids and barriers of the CNS. 13 (1): 14. DOI:10.1186/s12987-016-0038-x. ISSN 2045-8118. PMC 4977753. PMID 27503326.
  9. 1 2 Selvais, Charlotte; D'Auria, Ludovic; Tyteca, Donatienne; Perrot, Gwenn; Lemoine, Pascale; Troeberg, Linda; Dedieu, Stéphane; Noël, Agnès; Nagase, Hideaki (2017-03-31). “Cell cholesterol modulates metalloproteinase-dependent shedding of low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1) and clearance function”. The FASEB Journal. 25 (8): 2770—2781. DOI:10.1096/fj.10-169508. ISSN 0892-6638. PMC 3470721. PMID 21518850.
  10. ↑ Liu, Qiang; Zhang, Juan; Tran, Hien; Verbeek, Marcel M.; Reiss, Karina; Estus, Steven; Bu, Guojun (2009-04-16). “LRP1 shedding in human brain: roles of ADAM10 and ADAM17”. Molecular Neurodegeneration. 4: 17. DOI:10.1186/1750-1326-4-17. ISSN 1750-1326. PMC 2672942. PMID 19371428.
  11. ↑ Hu K, Lin L, Tan X, Yang J, Bu G, Mars WM, Liu Y (Mar 2008). “tPA protects renal interstitial fibroblasts and myofibroblasts from apoptosis”. Journal of the American Society of Nephrology. 19 (3): 503—14. DOI:10.1681/ASN.2007030300. PMC 2391054. PMID 18199803.
  12. ↑ Liu Q, Zerbinatti CV, Zhang J, Hoe HS, Wang B, Cole SL, Herz J, Muglia L, Bu G (Oct 2007). “Amyloid precursor protein regulates brain apolipoprotein E and cholesterol metabolism through lipoprotein receptor LRP1”. Neuron. 56 (1): 66—78. DOI:10.1016/j.neuron.2007.08.008. PMC 2045076. PMID 17920016.
  13. ↑ Deane, R; Bell, RD; Sagare, A; Zlokovic, BV (2017-03-31). “Clearance of amyloid-β peptide across the blood-brain barrier: Implication for therapies in Alzheimer's disease”. CNS & neurological disorders drug targets. 8 (1): 16—30. ISSN 1871-5273. PMC 2872930. PMID 19275634.
  14. ↑ Storck, Steffen E.; Meister, Sabrina; Nahrath, Julius; Meißner, Julius N.; Schubert, Nils; Spiezio, Alessandro Di; Baches, Sandra; Vandenbroucke, Roosmarijn E.; Bouter, Yvonne (2016-01-04). “Endothelial LRP1 transports amyloid-β1–42 across the blood-brain barrier”. The Journal of Clinical Investigation [англ.]. 126 (1): 123—136. DOI:10.1172/JCI81108. ISSN 0021-9738. PMC 4701557. PMID 26619118.
  15. ↑ Kang, D. E.; Pietrzik, C. U.; Baum, L.; Chevallier, N.; Merriam, D. E.; Kounnas, M. Z.; Wagner, S. L.; Troncoso, J. C.; Kawas, C. H. (2000-11-01). “Modulation of amyloid beta-protein clearance and Alzheimer's disease susceptibility by the LDL receptor-related protein pathway”. The Journal of Clinical Investigation. 106 (9): 1159—1166. DOI:10.1172/JCI11013. ISSN 0021-9738. PMC 301422. PMID 11067868.
  16. ↑ Shibata, M.; Yamada, S.; Kumar, S. R.; Calero, M.; Bading, J.; Frangione, B.; Holtzman, D. M.; Miller, C. A.; Strickland, D. K. (2000-12-01). “Clearance of Alzheimer's amyloid-ss(1-40) peptide from brain by LDL receptor-related protein-1 at the blood-brain barrier”. The Journal of Clinical Investigation. 106 (12): 1489—1499. DOI:10.1172/JCI10498. ISSN 0021-9738. PMC 387254. PMID 11120756.
  17. ↑ Bachmeier, Corbin; Paris, Daniel; Beaulieu-Abdelahad, David; Mouzon, Benoit; Mullan, Michael; Crawford, Fiona (2013-01-01). “A multifaceted role for apoE in the clearance of beta-amyloid across the blood-brain barrier”. Neuro-Degenerative Diseases. 11 (1): 13—21. DOI:10.1159/000337231. ISSN 1660-2862. PMID 22572854.
  18. ↑ Bachmeier, Corbin; Shackleton, Ben; Ojo, Joseph; Paris, Daniel; Mullan, Michael; Crawford, Fiona (2017-03-31). “Apolipoprotein E isoform-specific effects on lipoprotein receptor processing”. Neuromolecular medicine. 16 (4): 686—696. DOI:10.1007/s12017-014-8318-6. ISSN 1535-1084. PMC 4280344. PMID 25015123.
  19. ↑ Gordts PL, Reekmans S, Lauwers A, Van Dongen A, Verbeek L, Roebroek AJ (Sep 2009). “Inactivation of the LRP1 intracellular NPxYxxL motif in LDLR-deficient mice enhances postprandial dyslipidemia and atherosclerosis”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 29 (9): 1258—64. DOI:10.1161/ATVBAHA.109.192211. PMID 19667105.
  20. ↑ Rohlmann A, Gotthardt M, Hammer RE, Herz J (Feb 1998). “Inducible inactivation of hepatic LRP gene by cre-mediated recombination confirms role of LRP in clearance of chylomicron remnants”. The Journal of Clinical Investigation. 101 (3): 689—95. DOI:10.1172/JCI1240. PMC 508614. PMID 9449704.
  21. ↑ Boucher P, Gotthardt M, Li WP, Anderson RG, Herz J (Apr 2003). “LRP: role in vascular wall integrity and protection from atherosclerosis”. Science. 300 (5617): 329—32. Bibcode:2003Sci...300..329B. DOI:10.1126/science.1082095. PMID 12690199.
  22. ↑ Boucher P, Li WP, Matz RL, Takayama Y, Auwerx J, Anderson RG, Herz J (2007). “LRP1 functions as an atheroprotective integrator of TGFbeta and PDFG signals in the vascular wall: implications for Marfan syndrome”. PLOS ONE. 2 (5): e448. Bibcode:2007PLoSO...2..448B. DOI:10.1371/journal.pone.0000448. PMC 1864997. PMID 17505534.
  23. ↑ Yancey PG, Ding Y, Fan D, Blakemore JL, Zhang Y, Ding L, Zhang J, Linton MF, Fazio S (Jul 2011). “Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 prevents early atherosclerosis by limiting lesional apoptosis and inflammatory Ly-6Chigh monocytosis: evidence that the effects are not apolipoprotein E dependent”. Circulation. 124 (4): 454—64. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.032268. PMC 3144781. PMID 21730304.
  24. ↑ Overton CD, Yancey PG, Major AS, Linton MF, Fazio S (Mar 2007). “Deletion of macrophage LDL receptor-related protein increases atherogenesis in the mouse”. Circulation Research. 100 (5): 670—7. DOI:10.1161/01.RES.0000260204.40510.aa. PMID 17303763.

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии