WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
Образование и механизм действия микроРНК

Ми́кроРНК (англ. microRNA, miRNA) — малые некодирующие молекулы РНК длиной 18—25 нуклеотидов (в среднем 22), обнаруженные у растений, животных и некоторых вирусов, принимающие участие в транскрипционной и посттранскипционной регуляции экспрессии генов путём РНК-интерференции[1][2][3]. Помимо внутриклеточной обнаружена внеклеточная (циркулирующая) микроРНК.[4]

МикроРНК кодируются ядерной ДНК растений и животных и вирусной ДНК у некоторых ДНК-содержащих вирусов. МикроРНК участвуют в подавлении активности генов: они комплементарно спариваются с участками мРНК и ингибируют их трансляцию. Кроме того, комплексы микроРНК с мРНК часто быстро расщепляются клеткой. Это один из примеров направленной деградации, так как в основе формирования этих комплексов лежит комплементарность двух молекул РНК[5][6]. Также имеются данные, указывающие на возможность взаимодействия микроРНК непосредственно с ДНК в процессе РНК-зависимого метилирования ДНК, которое является одним из ключевых механизмов репрессии генов, аллельного исключения и предотвращения активности транспозонов[7].

К 2014 году известно более 1800 микроРНК человека[8][9]. Однако эта цифра может существенно возрасти с улучшением методов поиска. Разные клетки и ткани синтезируют разные наборы микроРНК, поэтому их исследование может привести к открытию новых молекул[10]. По разным оценкам, мишенями микроРНК являются от 30 до 60 % генов человека, кодирующих белок[11][12].

МикроРНК высококонсервативны среди эукариот, и считается, что микроРНК представляют собой жизненно необходимый и эволюционно древний компонент системы регуляции экспрессии генов[13][14][15][16][17]. Хотя основные компоненты жизненного цикла микроРНК одинаковы у растений и животных, набор микроРНК у представителей этих двух царств развился независимо, с различными моделями функционирования[18]. Для растительных микроРНК характерно полное или почти полное комплементарное соответствие своим мРНК-мишеням, и они вызывают репрессию генов, запуская деградацию транскриптов-мишеней[19][20]. Связывание микроРНК с транскриптами может осуществляться как в кодирующей, так и некодирующей области[20]. МикроРНК животных, напротив, способны распознавать нужную мРНК по как минимум 6—8 нуклеотидам на её 5’-конце[11][21]. Между микроРНК и её мРНК-мишенью может не быть взаимно однозначного соответствия: микроРНК может иметь несколько мРНК-мишеней, и мРНК может иметь несколько соответствующих ей микроРНК[22][23].

Первые микроРНК были описаны в начале 1990-х годов[24], однако как отдельный класс биологических регуляторных молекул с определёнными функциями, их стали рассматривать только в начале 2000-х. С этого момента были установлены многочисленные функции микроРНК в негативной регуляции (транскрипционная деградация или изоляция, подавление трансляции) и возможная вовлечённость в механизмы позитивной регуляции (активация транскрипции и трансляции). Так как микроРНК принимают участие в регуляции экспрессии генов, они оказываются вовлечёнными в большую часть биологических процессов[25][26][27][28][29][30][31]. В различных клетках и тканях имеются различные наборы микроРНК[32].

Отклонения в экспрессии микроРНК были показаны при многих болезненных состояниях. Исследуются также возможности микроРНК-терапии[33][34][35][36].

Оценка общего числа уникальных мРНК, являющихся мишенями типичной микроРНК, варьирует в зависимости от использованного для оценки метода[37]. По оценкам 2004 года, мишенями типичной микроРНК могут быть лишь 7 мРНК, более поздние оценки были выше[38]. Установлено, что каждая микроРНК позвоночных в среднем имеет приблизительно 200 транскриптов-мишеней[39]. Известно также, что одна микроРНК может подавлять образование сотен белков[40][41], однако такая репрессия носит относительно умеренный характер (понижение экспрессии менее чем в 2 раза).

История

МикроРНК были открыты в 1993 году Виктором Амбросом[en], Розалинд Ли и Родой Фейнбраум при изучении гена lin-14, задействованного в развитии у нематоды Caenorhabditis elegans[24]. Они обнаружили, что количество белка LIN-14 регулировалось коротким РНК-продуктом гена lin-4. Предшественник из 61 нуклеотида, транскрибируемый с гена lin-4, созревал в 22-нуклеотидную молекулу РНК. Эта короткая молекула РНК содержала последовательности, частично комплементарные некоторым последовательностям 3'-нетранслируемой области (3'-UTR) мРНК, транскрибированной с lin-14. Комплементарность оказалась необходимым и достаточным условием для подавления трансляции мРНК lin-14 в белок LIN-14. Таким образом, малая РНК lin-4 была первой обнаруженной микроРНК, хотя в то время считали, что наличие таких РНК является особенностью нематоды. Только в 2000 году была описана вторая микроРНК — let-7, подавлявшая экспрессию lin-41, lin-14, lin-28, lin-42 и daf-12 во время переходных этапов в развитии Caenorhabditis elegans. Впоследствии была показана консервативность let-7 у многих видов[42][43], что свидетельствовало о более широком распространении этого феномена.

После открытия let-7 последовало бурное исследование нового класса некодирующих малых РНК — микроРНК. К настоящему моменту описаны тысячи микроРНК человека и других видов, разработаны различные методы их изучения, созданы онлайн-базы данных последовательностей микроРНК (например, miRBase)[44].

Номенклатура

Согласно общепринятым правилам номенклатуры, названия присваиваются экспериментально выявленным и подтверждённым микроРНК до публикации сообщения об их открытии[45][46]. Приставка «mir» отделяется дефисом, вслед за ней следует номер, говорящий о порядке именования. Например, mir-122 была открыта и названа раньше, чем mir-456. Приставка «mir-» используется для обозначения пре-микроРНК, «MIR-» гена, кодирующего микроРНК, а «miR-» — для обозначения зрелой формы. К названию микроРНК с последовательностями, отличающимися на один или два нуклеотида, приписывается дополнительная строчная буква. Так, miR-123a находится в близком родстве с miR-123b. Пре-микроРНК, дающие начало на 100 % идентичным микроРНК, но локализованные в разных местах генома, имеют в названии дополнительную цифру, отделенную дефисом. Например, пре-микроРНК hsa-mir-194-1 и hsa-mir-194-2 дают начало идентичным микроРНК (hsa-miR-194), однако они располагаются в разных участках генома. Вид, из которого была выделена микроРНК, обозначается в названии трёхбуквенной приставкой, например, hsa-miR-123 человека (Homo sapiens) и oar-miR-123 овцы (Ovis aries). Для вирусных микроРНК часто используют приставку «v-», а для микроРНК дрозофилы — «d». Когда две зрелые микроРНК образуются из двух различных концов исходной пре-микроРНК, к ним добавляется суффикс −3p или −5p. В прошлом также использовали обозначения «s» (смысловая) и «as» (антисмысловая). Когда известен относительный уровень экспрессии для двух микроРНК, имеющих общего предшественника, тогда микроРНК, которая экспрессируется на более низком уровне, чем микроРНК с противоположного конца шпильки, помечают звёздочкой. Так, miR-123 и miR-123* имеют общую исходную шпилечную пре-микроРНК, но в клетке обнаруживается больше miR-123, то есть её уровень экспрессии выше[47].

Образование

Биогенез микроРНК

Большинство описанных генов микроРНК являются межгенными или ориентированными в антисмысловом направлении по отношению к соседним генам, в связи с чем предполагается, что они транскрибируются как независимые единицы[48][48][49][50][51]. Однако в некоторых случаях микроРНК транскрибируется вместе с её геном-мишенью, что даёт возможность для их совместной регуляции[52]. Около 40 % микроРНК кодируются генами, лежащими в интронах и небелоккодирующих генах, а в некоторых случаях даже в экзонах длинных небелоккодирующих генов[53]. В этом случае как правило, но не всегда гены микроРНК располагаются в смысловой ориентации[54][55] и потому регулируются вместе с генами-мишенями[53][56][57]. Другие гены микроРНК имеют общий промотор, причём 42-48 % всех микроРНК образуются из полицистронных единиц, содержащих множество отдельных петель, из которых в дальнейшем процессируется зрелая микроРНК[49][58]. Впрочем, получившиеся микроРНК необязательно будут гомологичны по структуре и функциям.

В промоторах генов микроРНК было показано наличие мотивов, схожих с мотивами в промоторах других генов, считываемых РНК-полимеразой II, а именно белоккодирующих генов[49][59]. ДНК-шаблон не является единственным фактором, определяющим первичную структуру получившейся микроРНК: для 6 % микроРНК показано редактирование РНК (IsomiR[en]), то есть сайт-специфическая модификация РНК, позволяющая получать различные РНК-продукты с одной и той же матрицы ДНК. Это позволяет увеличить разнообразие и возможности микроРНК, получаемых с одного гена.

Транскрипция

Гены микроРНК, как правило, транскрибируются РНК-полимеразой II[49][59]. Полимераза часто связывается с промотором, располагающимся рядом с кодирующей последовательностью ДНК (фрагмент РНК, считываемый с этой последовательности, станет шпилькой в пре-микроРНК). Получающийся транскрипт кэпируется, полиаденилируется[49][54] и сплайсируется. Транскрипция микроРНК животных начинается с образования фрагмента ~80 нуклеотидов длиной, входящего в одну из ветвей шпильки, которая, в свою очередь, входит в состав предшественника микроРНК длиной в несколько сотен нуклеотидов, называемого первичной микроРНК (pri-микроРНК)[49][54]. Если первоначально образовавшаяся шпилька находится в 3’-UTR, то получающийся транскрипт может выступать и как пре-микроРНК, и как мРНК[54]. Некоторые микроРНК транскрибируются РНК-полимеразой III[en]. Особенно это касается тех микроРНК, гены которых находятся под Alu-повторами, генами тРНК и диспергированными повторами у млекопитающих (англ. mammalian wide interspersed repeat (MWIR))[60].

Ядерный процессинг

Шпилечная вторичная структура пре-микроРНК Brassica oleracea

Одна pri-микроРНК может содержать от одного до шести предшественников микроРНК (пре-микроРНК). Эти шпилечные структуры состоят из 70 нуклеотидов каждая. Двуцепочечная РНК в шпильках распознаётся ядерными белками: DiGeorge Syndrome Critical Region 8 у позвоночных (DGCR8, назван в связи с синдромом Ди Джорджи) или Pasha[en] у беспозвоночных. DGCR8 функционирует в комплексе с Drosha[en] — белком, разрезающим РНК, образуя так называемый «микропроцессор»[61]. В этом комплексе DGCR8 таким образом ориентирует каталитический домен РНКазы III, входящий в состав Drosha, что он «вырезает» шпильки из pri-микроРНК, разрезая РНК на расстоянии 11 нуклеотидов от основания шпильки. Получающийся продукт имеет 2 выступающих нуклеотида на 3’-конце, он имеет 3’-гидроксильную и 5’-фосфатную группы. Этот продукт часто называют пре-микроРНК (предшественник микроРНК).

Пре-микроРНК, сплайсирующиеся из интронов и не проходящие через «микропроцессор», называются миртронами[en]. Раньше считалось, что миртроны имеются только у дрозофилы и Caenorhabditis elegans, однако в настоящее время они обнаружены и у млекопитающих[62].

Предположительно 16 % пре-микроРНК подвергаются ядерному редактированию РНК[63][64][65]. В наиболее распространённом случае фермент, известный как аденозиндезаминаза[en], действующий на РНК (ADARs) катализирует гидролитическое дезаминирование аденозина (А) в инозин (I). Редактирование РНК может останавливать ядерный процессинг (так, например, происходит в случае pri-miR-142, которая после редактирования разрушается РНКазой Tudor-SN) и повлиять на последующие события, в том числе цитоплазматический процессинг микроРНК, а также изменить мРНК-мишень процессируемой микроРНК (например, в случае miR-376, функционирующей в центральной нервной системе)[63].

Ядерный экспорт

Пре-микроРНК экспортируются из ядра при помощи нуклеоцитоплазматического переносчика — белка Exportin-5[en]. Этот белок, входящий в семейство кариоферинов[en], распознаёт два «свешивающихся» нуклеотида на 3’-конце пре-микроРНК, которые появились, как писалось ранее, при разрезании pri-микроРНК. Транспорт в цитоплазму, опосредованный Exportin-5, происходит с затратой энергии ГТФ, при участии ГТФ-связывающего белка Ran[en][66].

Цитоплазматический процессинг

В цитоплазме пре-микроРНК разрезается ферментом Dicer, содержащим каталитический центр РНКазы III[67]. Эта эндорибонуклеаза взаимодействует с 3’-концом шпильки и вырезает петлю, соединяющую 3’- и 5’-концы шпильки. В результате образуется дуплекс (микроРНК:микроРНК*), состоящий из двух цепей микроРНК по 22 нуклеотида длиной каждая[67]. На процессивность Dicer влияет длина шпильки и петли, а несовершенность связывания цепей в дуплексе микроРНК:микроРНК* способствует их разъединению[67][68]. Хотя каждая из цепей дуплекса потенциально может выступать как функциональная микроРНК, лишь одна из них впоследствии войдёт в РНК-индуцируемый комплекс выключения гена (англ. RNA-induced silencing complex (RISC)), в котором осуществляется взаимодействие микроРНК и её мРНК-мишени.

Образование у растений

Биогенез микроРНК у растений отличается от такового у животных, в основном, в этапах ядерного процессинга и экспорта. Если у животных разрезание осуществляется двумя различными ферментами и в разных местах клетки — внутри ядра и вне его, то у растений оба разрезания осуществляет один и тот же фермент, гомологичный Dicer животных — Dicer-like1 (DL1). DL1 функционирует лишь внутри ядра растительной клетки, что говорит о том, что обе реакции происходят в ядре. У растений до того как дуплексы микроРНК:микроРНК* транспортируются из ядра, их «свешивающиеся» нуклеотиды на 3’-конце метилируются при помощи РНК-метилтрансферазы[en], называемой Hua-Enhancer1[en] (HEN1). Дуплекс далее транспортируется из ядра в цитоплазму при помощи белка Hasty (HST), гомолога Exportin-5, где дуплекс распадается и зрелая микроРНК включается в состав RISC[69].

РНК-индуцируемый комплекс выключения гена

Схема работы RISC

Зрелая микроРНК является частью активного РНК-индуцируемого комплекса выключения гена (RISC), куда также входят Dicer и многие другие белки[70]. RISC также известен как микроРНК-рибонуклеопротеиновый комплекс (микроРНП, microRNP)[71], а RISC, содержащий микроРНК, иногда обозначают как miRISC.

Процессинг пре-микроРНК, осуществляемый Dicer, вероятно, связан с распадом дуплекса. В miRISC включается только одна цепь дуплекса, выбранная на основании её термодинамической нестабильности и более слабому, по сравнению с другой цепью, спариванию оснований[72][73][74]. На выбор цепи также может повлиять наличие шпильки[75]. Вошедшая в miRISC цепь называется «направляющей». Другая цепь, называемая «пассажирской», обладает меньшей энергией в стабильном состоянии (её обозначают *) и в норме деградирует. В некоторых случаях обе цепи дуплекса становятся функциональными микроРНК и действуют на различные виды мРНК[76]. Вошедшая в состав RISC микроРНК играет роль матрицы, распознающей определённую последовательность на мРНК-мишени.

Центральную роль в функционировании RISC играют белки семейства Argonaute (Ago). Эти белки необходимы для микроРНК-индуцированного выключения мРНК и имеют два консервативных центра, связывающих микроРНК: домен PAZ, взаимодействующий с участком на 3’-конце микроРНК, и домен PIWI, структурно напоминающий рибонуклеазу Н[en] и связывающий 5’-конец микроРНК. Вместе они связывают зрелую микроРНК и ориентируют её подходящим образом для взаимодействия с мРНК-мишенью. Некоторые белки семейства Argonaute, например, Ago2 человека, непосредственно разрезают транскрипт-мишень. Белки этого семейства также могут привлекать дополнительные белки для осуществления репрессии трансляции[77]. Человеческий геном кодирует 8 белков семейства Argonaute, классифицируемые по последовательностям аминокислот на 2 группы: AGO (4 белка, экспрессируемые во всех клетках млекопитающих, у человека они называются E1F2C/hAgo) и PIWI (найдены в клетках зародышевого пути и кроветворных клетках)[71][77].

Дополнительными компонентами RISC являются следующие белки: TRBP (белок, связывающий трансактивирующую РНК TAR вируса ВИЧ)[78], PACT (белковый активатор интерферона, индуцируемый протеинкиназой), комплекс SMN, FMRP, Tudor-SN, предполагаемая ДНК-хеликаза MOV10, TNRC6B[66][79][80].

Выключение гена может осуществляться путём деградации мРНК или предотвращения её трансляции. Так, miR16 содержит последовательность, комплементарную AU-богатому элементу, имеющемуся в 3’-UTR многих нестабильных мРНК, например, TNF-α или GM-CSF. Если микроРНК полностью комплементарна мРНК-мишени, то Ago2 может разрезать мРНК и привести к её непосредственной деградации. Если же полной комплементарности нет, то выключение достигается через предотвращение трансляции[81].

Стабильность микроРНК

Регуляция стабильности микроРНК необходима для быстрых изменений в экспрессии генов, кодирующих микроРНК. В ходе созревания микроРНК в цитоплазме белки Argonaute стабилизируют направляющую цепь, а «пассажирская» цепь в большинстве случаев разрушается. При этом Argonaute дольше стабилизируют микроРНК, имеющие большее число мишеней, способствуя таким образом деградации микроРНК, не имеющих мишеней[82].

Разрушение микроРНК у Caenorhabditis elegans опосредовано 5’→3’-экзорибонуклеазой XRN2[en], также известной как Rat1p[83]. У растений белки SDN (англ. small RNA degrading nuclease — малые РНК-деградирующие нуклеазы) разрушают микроРНК в противоположном (3’→5’) направлении. Гены, гомологичные SDN генам растений, были выявлены и в геномах животных, но их функции ещё пока не были описаны[82].

Некоторые модификации микроРНК оказывают влияние на их стабильность. Как было показано у растения Arabidopsis thaliana, у растений зрелые микроРНК стабилизируются добавлением метильных групп к 3’-концу. Метильные группы, присоединённые к микроРНК 2’-O-связью, препятствуют присоединению остатков уридинфосфата (U) уридилтрансферазой, а эта модификация связана с деградацией микроРНК. Однако уридинилирование может, напротив, защищать некоторые микроРНК; последствия таких модификаций к настоящему моменту не вполне ясны. Известно также уридинилирование микроРНК у животных. И растительные, и животные микроРНК могут быть изменены добавлением аденозиновых нуклеотидных звеньев (А) к 3’-концу микроРНК. Дополнительный аденозинфосфат, присоединяемый к концу miR-122 млекопитающих (микроРНК, многочисленная в печени, играет важную роль при развитии гепатита C), стабилизирует молекулу; кроме того, известно, что растительные микроРНК с дополнительным аденозиновым нуклеотидом на конце менее подвержены разрушению[82].

Функции

Как говорилось выше, микроРНК играют важную роль в регуляции экспрессии генов. МикроРНК комплементарны определённому фрагменту одной или нескольких мРНК, при этом микроРНК животных обычно комплементарны 3’-UTR, в то время как микроРНК растений, как правило, комплементарны кодирующей части мРНК[84]. Полное или почти полное спаривание оснований между микроРНК и мРНК-мишенью запускает разрушение мишени[85]. Так происходит у растений[86]; у животных микроРНК комплементарно взаимодействует не со всей мРНК, как у растений, а лишь с её частью, вместо этого точное соответствие необходимо лишь на небольшом участке со 2-го по 7-й нуклеотид (так называемый «seed region» микроРНК[11][21])[87]. МикроРНК животных, помимо активации разрезания транскрипта-мишени, во многих случаях блокируют трансляцию[88] (такое явление известно и у растений, но у них оно значительно меньше распространено[86]). МикроРНК, частично комплементарные своим мишеням, могут также активизировать деаденилирование мРНК, что сокращает время жизни мишени[89]. В настоящее время установлено, что микроРНК вызывает деградацию мРНК-мишени, но механизм трансляционной репрессии (осуществляется ли она только через разрушение мРНК, только через подавление трансляции специальными факторами или комбинацией обоих механизмов) активно обсуждается. Недавние исследования miR-430 у данио-рерио, а также bantam-miRNA и miR-9[en] у культуры клеток дрозофилы показали, что трансляционная репрессия обусловлена разрушением комплекса инициации трансляции и не связана с деаденилированием[90][91].

Взаимодействие микроРНК с белками, участвующими в трансляции.

Показано 7 из 9 известных механизмов репрессии трансляции: M1) в ходе инициации предотвращение сборки инициаторного белкового комплекса или связывания с мРНК 40S рибосомной субъединицы; M2) в сборке рибосомы; M3) в ходе элонгации; M7, M8) деградация мРНК. Существуют и другие механизмы действия микроРНК на трансляцию белка (транскрипционные, транспорт к P-тельцам[en], диссоциация рибосомы, котрансляционная деградация белка и другие), здесь не показанные[92]. Здесь рибосомные субъединицы 40S и 60S окрашены в более светлый и более тёмный цвета соответственно, 80S — собранная рибосома, связанная с мРНК, eIF4F[en] — фактор инициации трансляции, PABC1 — поли(А)-связывающий белок, кэп — особая структура на 5'-конце мРНК. Инициация трансляции мРНК может осуществляться без кэпа, путём присоединения 40S-субъединицы к сайту IRES (англ. Internal Ribosome Entry Site), находящегося в 5'-нетранслируемой области (5'-UTR). Собственно выключение мРНК осуществляет РНК-индуцируемый комплекс выключения гена (RISC), главной каталитической субъединицей которого является один из белков группы Argonaute (AGO), а микроРНК служит матрицей для распознавания специфических последовательностей на мРНК

Иногда микроРНК вызывают также модификацию гистонов и метилирование ДНК в области промоторов, что влияет на экспрессию генов-мишеней[93][94].

С помощью обобщённой математической модели описано и охарактеризовано 9 механизмов действия микроРНК[92]:

  1. ингибирование присоединения 40S-субъединицы рибосомы в области кэп;
  2. подавление присоединения рибосомной 60S-субъединицы;
  3. подавление элонгации;
  4. диссоциация рибосомного комплекса (преждевременная терминация);
  5. деградация котрансляционных вспомогательных белков;
  6. отделение Р-телец[en];
  7. распад мРНК (дестабилизация);
  8. разрезание мРНК;
  9. подавление транскрипции через микроРНК-опосредованную реорганизацию.

Эти механизмы зачастую бывает невозможно разделить, используя экспериментальные данные о константах скоростей реакций, хотя они различаются в термодинамическом отношении[92].

В отличие от микроРНК растений, микроРНК животных действуют на различные наборы генов[21]. Однако гены, вовлечённые в процессы, общие для всех клеток, относительно редко бывают мишенями микроРНК и, судя по всему, находятся под влиянием отбора, препятствующего их взаимодействию с микроРНК[95].

Известно, что двуцепочечные молекулы РНК (дцРНК) могут активировать гены. Мишенями дцРНК являются промоторы генов, которые потенциально могут увеличить транскрипцию связанных генов. Это явление было продемонстрировано на клетках человека с использованием искусственных дцРНК, называемых малыми активирующими РНК[en] (small activating RNA, saRNA)[96], а также в случае эндогенных микроРНК[97].

Взаимодействия между микроРНК и комплементарными последовательностями в генах и даже псевдогенах, имеющих гомологичные последовательности, считаются обратным каналом связи, регулирующими экспрессию генов, между генами-паралогами. Эти микроРНК, названные конкурирующими эндогенными РНК[en], связываются со специфическими регуляторными элементами генов и псевдогенов, что может служить ещё одним объяснением присутствия большого количества некодирующих последовательностей в геноме эукариот[98].

Эволюция

МикроРНК являются важными филогенетическими маркерами из-за их поразительно низкой скорости эволюции[99]. Считается, что микроРНК как регуляторные элементы развились из интерферирующих РНК, ранее использовавшихся для защиты от экзогенного генетического материала, например, вирусов[100]. Впрочем, некоторые микроРНК, например, человеческие микроРНК семейства hsa-mir-548, могли появиться из миниатюрных инвертированных[en] транспозонов[101]. Их появление открыло возможности для развития морфологического разнообразия, поскольку регуляция экспрессии гена смогла стать более тонкой и направленной, что особенно важно в процессе индивидуального развития отдельных органов[102] и, возможно, целых организмов[103]. Действительно, быстрые темпы морфологических изменений, как правило, коррелируют с накоплением микроРНК[99][102].

Новые виды микроРНК появляются многими способами. Они могут возникать из случайно возникающих шпилек в некодирующей области ДНК (то есть интронах или межгенных элементах), а также путём дупликации или модификации существующих микроРНК[104]. Они также могут повляться из инвертированных дупликаций белоккодирующих последовательностей, так как из них могут образовываться шпильки[105]. Скорость эволюции (то есть замены нуклеотидов) в недавно появившихся микроРНК сопоставима с таковой в некодирующей ДНК, что подразумевает эволюцию посредством нейтрального дрейфа. Впрочем, в древних микроРНК скорость эволюции значительно ниже и может составлять менее одной замены на сто миллионов лет[103]. Это подтверждает то, что, когда микроРНК приобретает определённую функцию, она подвергается чрезвычайно жёсткому отбору[104] и в дальнейшем почти не меняется. Кроме того, различные регионы в пределах гена микроРНК находятся под влиянием различных эволюционных процессов, причём участки, необходимые для процессинга и функционирования, имеют значительно большую консервативность[106]. Изредка микроРНК исчезают из генома животного[103], хотя недавно появившиеся микроРНК (и, следовательно, нередко нефункциональные) теряются часто[104]. У Arabidopsis thaliana рассчитанная скорость утраты генов микроРНК составляет 1,2 — 3,3 гена на миллион лет[107]. Это делает гены микроРНК удобными филогенетическими маркерами, и, возможно, в них кроется объяснение такой сложности филогенетических взаимоотношений членистоногих[108].

МикроРНК кодируются в геномах большинства эукариот, от бурых водорослей[109] до животных. Впрочем, различия в функциях микроРНК и их процессинге указывают на то, что они появились независимо у животных и растений[110]. Кроме многоклеточных растений и животных, микроРНК известны и у некоторых одноклеточных организмов, например, они найдены у водоросли Chlamydomonas reinhardtii[111]. У грибов микроРНК пока выделены не были, однако различные особенности их развития указывают на то, что микроРНК, возможно, также кодируются и их геномами[112]. По состоянию на март 2010, микроРНК были описаны у 5000 видов[113]. Хотя у бактерий широко распространены короткие фрагменты РНК длиной от 50 до нескольких сотен нуклеотидов, настоящие микроРНК у бактерий отсутствуют[114].

МикроРНК вирусов

С 2004 года было выделено более 200 микроРНК из двуцепочечных ДНК-содержащих вирусов, в основном герпесвирусов и полиомавирусов. МикроРНК вирусов имеют длину 22±3 нуклеотида, связываются с мРНК в 3'-UTR, вызывая разрушение транскрипта или блокируют трансляцию, при этом связывание микроРНК с мишенью, как и у животных, лишь частичное. К настоящему моменту мишени были определены лишь для относительно небольшого числа вирусных микроРНК, причём они могут подавлять экспрессию как вирусного гена, так и гена клетки-хозяина. Например, SV40 и родственные полиомавирусы кодируют микроРНК, которые подавляют экспрессию большого вирусного Т-антигена, а у α-, β- и γ-герпесвирусов была показана роль микроРНК при переходе из латентной в литическую стадию. У вируса герпеса человека 6 типа экспрессия транскрипционных факторов предположительно находится под контролем вирусных микроРНК. Хотя роль вирусных микроРНК в жизни клетки-хозяина ещё только начинает изучаться, многочисленные экспериментальные данные уверенно подтверждают участие вирусных микроРНК в таких фундаментальных биологических процессах, как иммунные реакции распознавания, выживание клетки, регенерация тканей, пролиферация и дифференцировка клеток[115].

Методы исследования

В то время как исследователи интенсивно изучали роль микроРНК в физиологических и патологических процессах, было разработано несколько техник для выделения микроРНК. Впрочем, стабильность выделенных микроРНК часто вызывала сомнения[116]. МикроРНК разрушаются гораздо легче, чем мРНК, отчасти из-за их длины, но также из-за постоянного наличия РНКаз. В связи с этим образцы необходимо охлаждать во льду и использовать только оборудование, лишённое РНКаз, для работы с микроРНК[117].

Экспрессия микроРНК может быть количественно определена в двухшаговой полимеразной цепной реакции (ПЦР): первым этапом является ПЦР с обратной транскрипцией, а далее используется ПЦР в реальном времени. Существуют вариации этого метода для определения абсолютного или относительного количества микроРНК[118]. МикроРНК также можно гибридизовать с микрочипами с пробами сотен или тысяч мишеней микроРНК и таким образом определить относительное содержание микроРНК в различных образцах[119]. Новые микроРНК можно открыть и описать их последовательность с помощью методов высокопроизводительного секвенирования (секвенирование микроРНК[en])[120]. Активность микроРНК можно экспериментально подавить с помощью олигонуклеотидов закрытой нуклеиновой кислоты[en] (англ. Locked nucleic acid, LNA), морфолино[121][122], а также олигорибонуклеотида с 2’-O-метильной группой[123]. Кроме того, микроРНК можно выключить с помощью комплементарного олигонуклеотида — антагомира[en]. Созревание микроРНК может быть остановлено в нескольких точках при помощи пространственно-блокирующих олигонуклеотидов[124]. С помощью них можно также блокировать сайт мРНК для связывания с микроРНК[125]. Для определения микроРНК in situ можно использовать пробы LNA[126] или морфолино[127]. Поскольку LNA имеет закрытую конформацию, она обладает усиленной способностью к гибридизации, чувствительностью и специфичностью, что делает её идеальной пробой для обнаружения микроРНК[128].

Высокопроизводительное определение количества микроРНК зачастую очень сложно и, кроме того, нередко приводит к ошибкам, что объясняется большими отклонениями (по сравнению с мРНК) вкупе с методологическими проблемами. В связи с этим важность приобретают исследования уровня экспрессии микроРНК, а также изучение эффектов микроРНК на данном уровне экспрессии[129][130]. Для сопоставления данных по мРНК и микроРНК используются специальные базы данных, которые предсказывают мРНК-мишень для данной микроРНК, основываясь на данных по её последовательности[131][132]. Разработан также ряд методов для определения мишени для данной микроРНК[133]. Хотя эта технология применяется после того, как интересующая микроРНК была выделена (в частности, из-за высокого уровня экспрессии), был предложен ряд идей для анализирующих инструментов, способных объединять данные по мРНК и микроРНК[134][135].

Клиническое значение

Поскольку микроРНК участвуют в нормальном функционировании эукариотической клетки, нарушения в их работе могут приводить к болезненным состояниям[136]. В публично доступной базе данных miR2Disease собрана информация о связи между нарушениями в работе микроРНК и различными заболеваниями[137].

Наследственные заболевания

Мутация в seed-регионе (то есть связывающемся с мРНК) miR-96 вызывает наследственную прогрессирующую потерю слуха[138]. Мутация, затрагивающая seed-регион miR-184, приводит к развитию наследственного кератоконуса, которому предшествует полярная катаракта[139]. Делеция miR-17 вызывает дефекты роста и развития скелета[140].

Рак

Роль микроРНК в развитии рака. A — микроРНК подавляет онкоген; B — микроРНК подавляет ген-супрессор

Первым заболеванием человека, для которого была установлена связь с нарушениями функционирования микроРНК, стал хронический лимфолейкоз[136]. Впоследствии для многих микроРНК была установлена связь с некоторыми типами рака[136][141][142] (иногда такие микроРНК называют онкомирами[en]). Одной из первых микроРНК, определённых как онкомир, стала miRNA21, вызывающие несколько типов рака, например, глиобластому и астроцитому[143].

Изучение мышей, вырабатывающих избыток с-Myc — белка, мутантные формы которого задействованы в развитии нескольких видов рака — показали, что микроРНК действительно оказывают влияние на развитие рака. У мутантных мышей, вырабатывающих избыток микроРНК, найденных в клетках лимфомы, болезнь развивалась через 50 дней, а смерть наступала ещё через 2 недели. Для сравнения, мыши без избытка микроРНК жили более 100 дней[141]. Показано, что лейкемия может быть вызвана внедрением вирусного генома перед генами микроРНК, поскольку это увеличивает экспрессию генов соответствующих микроРНК[144].

В другом исследовании было установлено, что два типа микроРНК подавляют белок E2F1, регулирующий пролиферацию клеток. МикроРНК может связаться с мРНК до того, как она будет транслирована в белки, включающие или выключающие определённые гены[145].

Путём измерения активности 217 генов, кодирующих микроРНК, были установлены определённые специфические комбинации генной активности, характерные для той или иной формы рака. На основании микроРНК можно классифицировать виды рака. Благодаря этому врачи смогут определять, из какой ткани развилась опухоль, и подобрать подходящий курс лечения на основании информации о типе ткани[146]. Установлено, что микроРНК определяют, будет ли хронический лимфолейкоз развиваться медленно или же приобретёт агрессивную форму[142].

На основании опытов с трансгенными мышами с избыточной или недостаточной экспрессией специфических микроРНК удалось понять роль малых РНК в развитии различных злокачественных образований[147]. Большая работа была проделана по установлению роли микроРНК в раковых стволовых клетках[en], особенно устойчивых к химиотерапии и способных к рецидиву[148].

В настоящее время разработан и проходит клинические испытания тест на определение рака толстой и прямой кишки на ранних стадиях, основанный на микроРНК. В ходе недавних исследований было установлено, что образцы плазмы крови пациентов с ранней, операбельной стадией рака толстой и прямой кишки (II стадия) отличаются от таковых у здоровых людей различного пола и возраста. Достаточную специфичность и селективность можно получить с малыми (менее 1 мл) объёмами крови. Этот тест сможет стать эффективным и удобным методом для выявления пациентов из группы риска, которым необходимо пройти колоноскопию[149][150].

Другое применение микроРНК в диагностике и лечении раковых заболеваний может заключаться в их использовании для составления прогноза. Так, при форме рака лёгких NSCLC[en] низкая концентрация miR-324a может служить индикатором плохой выживаемости[151], а высокая концентрация miR-185 или низкая — miR-133b свидетельствуют о наличии метастазов и, следовательно, плохой выживаемости при раке толстой и прямой кишки[152].

Для оптимального лечения рака необходимо точное разделение пациентов по степени риска. Пациенты с быстрым ответом на первоначальное лечение выздоравливают при неполном варианте лечения, поэтому необходимо правильно оценивать степень заболевания. Внеклеточные микроРНК сохраняют большую стабильность в плазме крови и при раке экспрессируются в избыточном количестве, и их количество можно измерить в лаборатории. При классической лимфоме Ходжкина содержащиеся в плазме крови miR-21, miR-494 и miR-1973 служат надёжными маркерами, свидетельствующими о наличии болезни[153]. Циркулирующие микроРНК имеют важное значение при вынесении диагноза наряду с позитронно-эмиссионной томографией и компьютеризованной томографией. Дополнительным достоинством метода является возможность постоянно оценивать степень развития болезни и на ранних этапах отслеживать появление рецидива.

Недавние исследования показали, что miR-205 подавляют развитие метастазов при раке молочной железы[154]. 5 членов семейства microRNA-200 (miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141 и miR-429) отрицательно регулируются при развитии злокачественных новообразований в молочной железе[155].

Болезни сердца

Глобальная роль микроРНК в сердце была установлена путём условного ингибирования микроРНК в сердце крысы. Оказалось, что микроРНК необходимо для развития сердца[156][157]. Показано, что уровни экспрессии определённых микроРНК меняются при различных заболеваниях сердца, свидетельствуя тем самым об их вовлечённости в развитие кардиомиопатий[158][159][160]. Кроме того, исследования микроРНК на животных моделях показали различную роль микроРНК в развитии сердца и при патологических состояниях. МикроРНК служат важнейшими факторами кардиогенеза[en], гипертрофированного роста и сердечной проводимости[157][161][162][163][164][165].

МикроРНК-712

МикроРНК-712 крысы является потенциальным биомаркером атеросклероза. Атеросклероз — сердечно-сосудистое заболевание, сопровождающееся обрастанием внутренних стенок сосудов липидным слоем, из-за чего просвет сосуда меняет форму, и воспалительным процессом[166]. Наблюдающийся при этом из-за изменения формы просвета сосуда неламинарный (турбулентный) ток жидкости (d-ток) распознаётся механорецепторами клеток эндотелия. d-ток запускает также экспрессию ряда про-атерогенных генов, в том числе металлопротеиназ матрикса (MMP)[en], что служит про-воспалительным и про-ангиогенным сигналом. Эти факты были установлены при искусственном пережатии сонных артерий мыши, чтобы тем самым воспроизвести эффекты d-тока. В течение 24 часов пре-микроРНК-712 переходит в зрелую форму в ответ на d-ток. Эти данные подтверждаются также тем, что экспрессия miR-712 положительно регулируется в эндотелиальных клетках, выстилающих дугу аорты в области наибольшего изгиба, то есть там, где в норме наблюдается d-ток[167].

Предшественник микроРНК-712 в норме транскрибируется с внутреннего спейсера 2 (англ. internal space region 2, ITS2) гена рРНК RN45s крысы. В ходе процессинга RN45s участок ITS2 обычно деградирует при участии экзонуклеазы XRN1[en]. В условиях d-тока количество XRN1 сокращается, и происходит дополнительное накопление miR-712, помимо описанного выше механизма[167].

Мишенью miR-712 является тканевый ингибитор металлопротеиназ[en] 3 (англ. tissue inhibitor of metalloproteinases 3, TIMP3)[167]. Белки группы TIMP в норме регулируют активность металлопротеиназ матрикса (MMP), разрушающих внеклеточный матрикс (англ. extracellular matrix, ECM). Артериальный ECM состоит в основном из коллагеновых и эластиновых волокон, обеспечивающих структурную поддержку и упругость стенок артерий[168]. Эти волокна также играют важнейшую роль в регуляции воспалительных процессов в стенках сосудов и их проницаемости — факторов, важных для развития атеросклероза[169]. TIMP3, экспрессируемый клетками эндотелия, является единственным представителем группы, способным связываться с ECM[168]. В присутствии d-тока снижение экспрессии TIMP3 приводит к разрушению ECM. Так, подавление пре-miR-712 увеличивает экспрессию TIMP3 в клетках, даже при условии наличия d-тока[167].

TIMP3 также уменьшает экспрессию TNFα (про-воспалительный регулятор) при d-токе. Содержание TNFα при d-токе было измерено по активности в крови фермента, конвертирующего TNFα — TACE (англ. TNFα converting enzyme). Концентрация TNFα уменьшалась, если miR-712 подавлялась или TIMP3 экспрессировался в избытке. Этим подтверждается, что miR-712 и TIMP3 регулируют активность TACE в условиях d-тока[167].

Анти-miR-712 эффективно подавляет d-ток, индуцированный miR-712, и увеличивает экспрессию TIMP3. Анти-miR-712 также подавляет гиперпроницаемость сосудов, тем самым уменьшая их повреждения при атеросклерозе и проникновение иммунных клеток наружу сосуда, а значит, уменьшая воспалительный процесс[167].

Человеческий гомолог miR-712 был найден в гене, гомологичном RN45s, обеспечивающем образование микроРНК, сходной с таковой у крысы. Эта микроРНК (miR-205) человека имеет последовательность, сходную с последовательностью miR-172 крысы; более того, эта последовательность консервативна у большинства позвоночных. У miR-205 и miR-712 также совпадает более 50 % сигнальных мишеней, в том числе TIMP3[167].

Выяснилось, что d-ток уменьшает экспрессию гена XRN1 у человека, подобно тому, как это происходит у мыши, что указывает на схожую роль XRN1 у человека[167]. Пока человеческий гомолог ещё не полностью изучен, открытие и функции miR-712 может дать основу для дальнейших исследований по её использованию в качестве биомаркера для модели атеросклероза на крысах.

Нервная система

МикроРНК играют регуляторную роль и в нервной системе[170]. Нейронные микроРНК вовлечены в различные этапы формирования нейронных связей, включая дендритогенез (miR-132, miR-134 и miR-124), образование синапса и его созревание (в эти процессы, судя по всему, вовлечены miR-134 и miR-138)[171]. Показана роль микроРНК в формировании памяти[172]. Некоторые исследования указывают на изменения в экспрессии микроРНК при шизофрении[173][174].

Другие заболевания

МикроРНК играют ключевую роль в дифференциации стволовых клеток в адипоциты (клетки жировой ткани)[175]. Изучение роли плюрипотентных стволовых клеток в адипогенезе проводилось на культуре бессмертных клеток-производных клеток костного мозга из линии hMSC-Tert20[176]. У бессмертных клеток, проходящих стадию дифференциации в адипоциты, была обнаружена сниженная экспрессия miR-155, miR-221 и miR-222, что свидетельствует о том, что эти микроРНК выступают как негативные регуляторы дифференциации. В то же время смещённая экспрессия[en] этих микроРНК значительно подавляла адипогенез и репрессировала включение основного регулятора PPARγ[en] и ССААТ/энхансер-связывающего белка альфа (CEBPA[en])[177]. Это даёт возможности для лечения ожирения на генетическом уровне.

Другой группой микроРНК, регулирующих инсулинорезистентность и вовлечённых в развитие ожирения и диабета, является семейство let-7. Let-7 накапливается в тканях по мере старения. Когда let-7 эктопически экспрессировались для искусственного ускорения старения, мыши становились инсулинорезистентными и поедание высокопитательной пищи приводило к развитию ожирения и диабета[178]. Если же let-7 подавлялись специфическим антагомиром, мыши, напротив, становились более инсулиночувствительными, и высокопитательная пища не вызывала у них ожирения и диабета. Подавление let-7 может не только предотвращать развитие диабета и ожирения, но и использоваться для лечения этих заболеваний[179]. Поэтому подавление let-7 может стать новым средством лечения ожирения и диабета 2 типа.

МикроРНК miR-140 участвует в патогенезе остеоартрита, регулируя экспрессию гена ADAMTS5[180]. У мышей, не экспрессирующих miR-140, нарушена пролиферация хондроцитов, они имеют карликовый фенотип.

Примечания

  1. ↑ Chen K., Rajewsky N. The evolution of gene regulation by transcription factors and microRNAs (англ.) // Nature Reviews Genetics. — 2007. — Vol. 8, no. 2. — P. 93-103.
  2. ↑ Finch M. L., Marquardt J. U., Yeoh G. C., Callus B. A. Regulation of microRNAs and their role in liver development, regeneration and disease // Int J Biochem Cell Biol. — 2014. — DOI:10.1016/j.biocel.2014.04.002. — PMID 24731940.
  3. ↑ Нуклеиновые кислоты: от А до Я / Б. Аппель [и др.]. — М.: Бином: Лаборатория знаний, 2013. — 413 с. — 700 экз. — ISBN 978-5-9963-0376-2.
  4. ↑ ScienceDirect
  5. ↑ Bartel DP (January 2009). “MicroRNAs: target recognition and regulatory functions”. Cell. 136 (2): 215—33. DOI:10.1016/j.cell.2009.01.002. PMC 3794896. PMID 19167326.
  6. ↑ Kusenda B, Mraz M, Mayer J, Pospisilova S (November 2006). “MicroRNA biogenesis, functionality and cancer relevance”. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 150 (2): 205—15. DOI:10.5507/bp.2006.029. PMID 17426780.
  7. ↑ Галицкий В. А. (2008). “Гипотеза о механизме инициации малыми РНК метилирования ДНК de novo и аллельного исключения” (PDF). Цитология. 50 (4): 277—286.
  8. ↑ Homo sapiens miRNAs in the miRBase at Manchester University
  9. ↑ Peterson S. M., Thompson J. A., Ufkin M. L., Sathyanarayana P., Liaw L., Congdon C. B. Common features of microRNA target prediction tools // Front Genet. — 2014. — Т. 5. — С. 23. — DOI:10.3389/fgene.2014.00023. — PMID 24600468.
  10. ↑ Friedländer MR., Lizano E., Houben A. J., Bezdan D., Báñez-Coronel M., Kudla G., Mateu-Huertas E., Kagerbauer B., González J., Chen K. C., Leproust E. M., Martí E., Estivill X. Evidence for the biogenesis of more than 1,000 novel human microRNAs // Genome Biol. — 2014. — Т. 15, вып. 4. — С. R57. — PMID 24708865.
  11. 1 2 3 Lewis BP, Burge CB, Bartel DP (2005). “Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets”. Cell. 120 (1): 15—20. DOI:10.1016/j.cell.2004.12.035. PMID 15652477.
  12. ↑ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (January 2009). “Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs”. Genome Res. 19 (1): 92—105. DOI:10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969. PMID 18955434.
  13. ↑ Tanzer A, Stadler PF (May 2004). “Molecular evolution of a microRNA cluster”. J. Mol. Biol. 339 (2): 327—35. DOI:10.1016/j.jmb.2004.03.065. PMID 15136036.
  14. ↑ Molnár A, Schwach F, Studholme DJ, Thuenemann EC, Baulcombe DC (June 2007). “miRNAs control gene expression in the single-cell alga Chlamydomonas reinhardtii”. Nature. 447 (7148): 1126—9. Bibcode:2007Natur.447.1126M. DOI:10.1038/nature05903. PMID 17538623.
  15. ↑ Kren BT, Wong PY, Sarver A, Zhang X, Zeng Y, Steer CJ (2009). “MicroRNAs identified in highly purified liver-derived mitochondria may play a role in apoptosis”. RNA Biol. 6 (1): 65—72. DOI:10.4161/rna.6.1.7534. PMID 19106625.
  16. ↑ Lee CT, Risom T, Strauss WM (April 2007). “Evolutionary conservation of microRNA regulatory circuits: an examination of microRNA gene complexity and conserved microRNA-target interactions through metazoan phylogeny”. DNA Cell Biol. 26 (4): 209—18. DOI:10.1089/dna.2006.0545. PMID 17465887.
  17. ↑ Lim LP, Lau NC, Weinstein EG, Abdelhakim A, Yekta S, Rhoades MW, Burge CB, Bartel DP (April 2003). “The microRNAs of Caenorhabditis elegans”. Genes Dev. 17 (8): 991—1008. DOI:10.1101/gad.1074403. PMC 196042. PMID 12672692.
  18. ↑ Shabalina SA, Koonin EV (October 2008). “Origins and evolution of eukaryotic RNA interference”. Trends in Ecology and Evolution. 10 (10): 578—587. DOI:10.1016/j.tree.2008.06.005. PMC 2695246. PMID 18715673.
  19. ↑ Brodersen P, Sakvarelidze-Achard L, Bruun-Rasmussen M, Dunoyer P, Yamamoto YY, Sieburth L, Voinnet O (May 2008). “Widespread translational inhibition by plant miRNAs and siRNAs”. Science. 320 (5880): 1185—90. Bibcode:2008Sci...320.1185B. DOI:10.1126/science.1159151. PMID 18483398.
  20. 1 2 He L, Hannon GJ (July 2004). “MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation”. Nature. 5 (7): 522—531. DOI:10.1038/nrg1379. PMID 15211354.
  21. 1 2 3 Lewis BP, Shih IH, Jones-Rhoades M, Bartel DP, Burge CB (2003). “Prediction of Mammalian MicroRNA Targets”. Cell. 115 (7): 787—798. DOI:10.1016/S0092-8674(03)01018-3. PMID 14697198.
  22. ↑ Rajewsky, Nikolaus. “microRNA target predictions in animals”. Nature Genetics. 38 (6s): S8—S13. DOI:10.1038/ng1798.
  23. ↑ Krek, Azra; Grün, Dominic; Poy, Matthew N; Wolf, Rachel; Rosenberg, Lauren; Epstein, Eric J; MacMenamin, Philip; da Piedade, Isabelle; Gunsalus, Kristin C; Stoffel, Markus; Rajewsky, Nikolaus. “Combinatorial microRNA target predictions”. Nature Genetics. 37 (5): 495—500. DOI:10.1038/ng1536. PMID 15806104. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  24. 1 2 Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V (December 1993). “The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14”. Cell. 75 (5): 843—54. DOI:10.1016/0092-8674(93)90529-Y. PMID 8252621.
  25. ↑ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (February 2005). “Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs”. Nature. 433 (7027): 769—73. Bibcode:2005Natur.433..769L. DOI:10.1038/nature03315. PMID 15685193.
  26. ↑ Brennecke J, Hipfner DR, Stark A, Russell RB, Cohen SM (April 2003). “bantam encodes a developmentally regulated microRNA that controls cell proliferation and regulates the proapoptotic gene hid in Drosophila”. Cell. 113 (1): 25—36. DOI:10.1016/S0092-8674(03)00231-9. PMID 12679032.
  27. ↑ Cuellar TL, McManus MT (December 2005). “MicroRNAs and endocrine biology”. J. Endocrinol. 187 (3): 327—32. DOI:10.1677/joe.1.06426. PMID 16423811.
  28. ↑ Poy MN, Eliasson L, Krutzfeldt J, Kuwajima S, Ma X, Macdonald PE, Pfeffer S, Tuschl T, Rajewsky N, Rorsman P, Stoffel M (November 2004). “A pancreatic islet-specific microRNA regulates insulin secretion”. Nature. 432 (7014): 226—30. Bibcode:2004Natur.432..226P. DOI:10.1038/nature03076. PMID 15538371.
  29. ↑ Chen CZ, Li L, Lodish HF, Bartel DP (January 2004). “MicroRNAs modulate hematopoietic lineage differentiation”. Science. 303 (5654): 83—6. Bibcode:2004Sci...303...83C. DOI:10.1126/science.1091903. PMID 14657504.
  30. ↑ Wilfred BR, Wang WX, Nelson PT (July 2007). “Energizing miRNA research: a review of the role of miRNAs in lipid metabolism, with a prediction that miR-103/107 regulates human metabolic pathways”. Mol. Genet. Metab. 91 (3): 209—17. DOI:10.1016/j.ymgme.2007.03.011. PMC 1978064. PMID 17521938.
  31. ↑ Harfe BD, McManus MT, Mansfield JH, Hornstein E, Tabin CJ (August 2005). “The RNaseIII enzyme Dicer is required for morphogenesis but not patterning of the vertebrate limb”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (31): 10898—903. Bibcode:2005PNAS..10210898H. DOI:10.1073/pnas.0504834102. PMC 1182454. PMID 16040801.
  32. ↑ Lagos-Quintana M, Rauhut R, Yalcin A, Meyer J, Lendeckel W, Tuschl T (April 2002). “Identification of tissue-specific microRNAs from mouse”. Curr. Biol. 12 (9): 735—9. DOI:10.1016/S0960-9822(02)00809-6. PMID 12007417.
  33. ↑ Trang P, Weidhaas JB, Slack FJ (December 2008). “MicroRNAs as potential cancer therapeutics”. Oncogene. 27 Suppl 2: S52—7. DOI:10.1038/onc.2009.353. PMID 19956180.
  34. ↑ Li C, Feng Y, Coukos G, Zhang L (December 2009). “Therapeutic microRNA strategies in human cancer”. AAPS J. 11 (4): 747—57. DOI:10.1208/s12248-009-9145-9. PMC 2782079. PMID 19876744.
  35. ↑ Fasanaro P, Greco S, Ivan M, Capogrossi MC, Martelli F (January 2010). “microRNA: emerging therapeutic targets in acute ischemic diseases”. Pharmacol. Ther. 125 (1): 92—104. DOI:10.1016/j.pharmthera.2009.10.003. PMID 19896977.
  36. ↑ Hydbring, Per; Badalian-Very, Gayane (August 2013). “Clinical applications of microRNAs”. F1000Research. 2. DOI:10.12688/f1000research.2-136.v2. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  37. ↑ Thomson DW, Bracken CP, Goodall GJ (September 2011). “Experimental strategies for microRNA target identification”. Nucleic Acids Res. 39 (16): 6845—53. DOI:10.1093/nar/gkr330. PMC 3167600. PMID 21652644.
  38. ↑ John B, Enright AJ, Aravin A, Tuschl T, Sander C, Marks DS (November 2004). “Human MicroRNA targets”. PLoS Biol. 2 (11): e363. DOI:10.1371/journal.pbio.0020363. PMC 521178. PMID 15502875.
  39. ↑ Krek A, Grün D, Poy MN, Wolf R, Rosenberg L, Epstein EJ, MacMenamin P, da Piedade I, Gunsalus KC, Stoffel M, Rajewsky N (May 2005). “Combinatorial microRNA target predictions”. Nat. Genet. 37 (5): 495—500. DOI:10.1038/ng1536. PMID 15806104.
  40. ↑ Selbach M, Schwanhäusser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N (September 2008). “Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs”. Nature. 455 (7209): 58—63. DOI:10.1038/nature07228. PMID 18668040.
  41. ↑ Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP (September 2008). “The impact of microRNAs on protein output”. Nature. 455 (7209): 64—71. DOI:10.1038/nature07242. PMC 2745094. PMID 18668037.
  42. ↑ Reinhart BJ, Slack FJ, Basson M, Pasquinelli AE, Bettinger JC, Rougvie AE, Horvitz HR, Ruvkun G (February 2000). “The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans”. Nature. 403 (6772): 901—6. Bibcode:2000Natur.403..901R. DOI:10.1038/35002607. PMID 10706289.
  43. ↑ Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kuroda MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinivasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G (November 2000). “Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA”. Nature. 408 (6808): 86—9. DOI:10.1038/35040556. PMID 11081512.
  44. ↑ Almeida M. I., Reis R. M., Calin G. A. MicroRNA history: discovery, recent applications, and next frontiers. // Mutat Res.. — 2011. — Т. 717. — С. 1—8. — DOI:10.1016/j.mrfmmm.2011.03.009.
  45. ↑ Ambros V, Bartel B, Bartel DP, Burge CB, Carrington JC, Chen X, Dreyfuss G, Eddy SR, Griffiths-Jones S, Marshall M, Matzke M, Ruvkun G, Tuschl T (March 2003). “A uniform system for microRNA annotation”. RNA. 9 (3): 277—9. DOI:10.1261/rna.2183803. PMC 1370393. PMID 12592000.
  46. ↑ Griffiths-Jones S, Grocock RJ, van Dongen S, Bateman A, Enright AJ (January 2006). “miRBase: microRNA sequences, targets and gene nomenclature”. Nucleic Acids Res. 34 (Database issue): D140—4. DOI:10.1093/nar/gkj112. PMC 1347474. PMID 16381832.
  47. ↑ miRBase: What do the miRNA names/identifiers mean?.
  48. 1 2 Lau NC, Lim LP, Weinstein EG, Bartel DP (October 2001). “An abundant class of tiny RNAs with probable regulatory roles in Caenorhabditis elegans”. Science. 294 (5543): 858—62. Bibcode:2001Sci...294..858L. DOI:10.1126/science.1065062. PMID 11679671.
  49. 1 2 3 4 5 6 Lee Y, Kim M, Han J, Yeom KH, Lee S, Baek SH, Kim VN (October 2004). “MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II”. EMBO J. 23 (20): 4051—60. DOI:10.1038/sj.emboj.7600385. PMC 524334. PMID 15372072.
  50. ↑ Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, Tuschl T (October 2001). “Identification of novel genes coding for small expressed RNAs”. Science. 294 (5543): 853—8. Bibcode:2001Sci...294..853L. DOI:10.1126/science.1064921. PMID 11679670.
  51. ↑ Lee RC, Ambros V (October 2001). “An extensive class of small RNAs in Caenorhabditis elegans”. Science. 294 (5543): 862—4. Bibcode:2001Sci...294..862L. DOI:10.1126/science.1065329. PMID 11679672.
  52. ↑ Mraz M, Dolezalova D, Plevova K, Stano Kozubik K, Mayerova V, Cerna K, Musilova K, Tichy B, Pavlova S, Borsky M, Verner J, Doubek M, Brychtova Y, Trbusek M, Hampl A, Mayer J, Pospisilova S (March 2012). “MicroRNA-650 expression is influenced by immunoglobulin gene rearrangement and affects the biology of chronic lymphocytic leukemia”. Blood. 119 (9): 2110—3. DOI:10.1182/blood-2011-11-394874. PMID 22234685.
  53. 1 2 Rodriguez A, Griffiths-Jones S, Ashurst JL, Bradley A (October 2004). “Identification of mammalian microRNA host genes and transcription units”. Genome Res. 14 (10A): 1902—10. DOI:10.1101/gr.2722704. PMC 524413. PMID 15364901.
  54. 1 2 3 4 Cai X, Hagedorn CH, Cullen BR (December 2004). “Human microRNAs are processed from capped, polyadenylated transcripts that can also function as mRNAs”. RNA. 10 (12): 1957—66. DOI:10.1261/rna.7135204. PMC 1370684. PMID 15525708.
  55. ↑ Weber MJ (January 2005). “New human and mouse microRNA genes found by homology search”. FEBS J. 272 (1): 59—73. DOI:10.1111/j.1432-1033.2004.04389.x. PMID 15634332.
  56. ↑ Kim YK, Kim VN (February 2007). “Processing of intronic microRNAs”. EMBO J. 26 (3): 775—83. DOI:10.1038/sj.emboj.7601512. PMC 1794378. PMID 17255951.
  57. ↑ Baskerville S, Bartel DP (March 2005). “Microarray profiling of microRNAs reveals frequent coexpression with neighboring miRNAs and host genes”. RNA. 11 (3): 241—7. DOI:10.1261/rna.7240905. PMC 1370713. PMID 15701730.
  58. ↑ Altuvia Y, Landgraf P, Lithwick G, Elefant N, Pfeffer S, Aravin A, Brownstein MJ, Tuschl T, Margalit H (2005). “Clustering and conservation patterns of human microRNAs”. Nucleic Acids Res. 33 (8): 2697—706. DOI:10.1093/nar/gki567. PMC 1110742. PMID 15891114.
  59. 1 2 Zhou X, Ruan J, Wang G, Zhang W (March 2007). “Characterization and identification of microRNA core promoters in four model species”. PLoS Comput. Biol. 3 (3): e37. Bibcode:2007PLSCB...3...37Z. DOI:10.1371/journal.pcbi.0030037. PMC 1817659. PMID 17352530.
  60. ↑ Faller M, Guo F (November 2008). “MicroRNA biogenesis: there's more than one way to skin a cat”. Biochim. Biophys. Acta. 1779 (11): 663—7. DOI:10.1016/j.bbagrm.2008.08.005. PMC 2633599. PMID 18778799.
  61. ↑ Gregory RI, Chendrimada TP, Shiekhattar R (2006). “MicroRNA biogenesis: isolation and characterization of the microprocessor complex”. Methods Mol. Biol. 342: 33—47. DOI:10.1385/1-59745-123-1:33. ISBN 1-59745-123-1. PMID 16957365.
  62. ↑ Berezikov E, Chung WJ, Willis J, Cuppen E, Lai EC (October 2007). “Mammalian mirtron genes”. Mol. Cell. 28 (2): 328—36. DOI:10.1016/j.molcel.2007.09.028. PMC 2763384. PMID 17964270.
  63. 1 2 Kawahara Y, Megraw M, Kreider E, Iizasa H, Valente L, Hatzigeorgiou AG, Nishikura K (September 2008). “Frequency and fate of microRNA editing in human brain”. Nucleic Acids Res. 36 (16): 5270—80. DOI:10.1093/nar/gkn479. PMC 2532740. PMID 18684997.
  64. ↑ Winter J, Jung S, Keller S, Gregory RI, Diederichs S (March 2009). “Many roads to maturity: microRNA biogenesis pathways and their regulation”. Nat. Cell Biol. 11 (3): 228—34. DOI:10.1038/ncb0309-228. PMID 19255566.
  65. ↑ Ohman M (October 2007). “A-to-I editing challenger or ally to the microRNA process”. Biochimie. 89 (10): 1171—6. DOI:10.1016/j.biochi.2007.06.002. PMID 17628290.
  66. 1 2 Murchison EP, Hannon GJ (June 2004). “miRNAs on the move: miRNA biogenesis and the RNAi machinery”. Curr. Opin. Cell Biol. 16 (3): 223—9. DOI:10.1016/j.ceb.2004.04.003. PMID 15145345.
  67. 1 2 3 Lund E, Dahlberg JE (2006). “Substrate selectivity of exportin 5 and Dicer in the biogenesis of microRNAs”. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 71: 59—66. DOI:10.1101/sqb.2006.71.050. PMID 17381281.
  68. ↑ Ji X (2008). “The mechanism of RNase III action: how dicer dices”. Curr. Top. Microbiol. Immunol. Current Topics in Microbiology and Immunology. 320: 99—116. DOI:10.1007/978-3-540-75157-1_5. ISBN 978-3-540-75156-4. PMID 18268841.
  69. ↑ Lelandais-Brière C, Sorin C, Declerck M, Benslimane A, Crespi M, Hartmann C (March 2010). “Small RNA diversity in plants and its impact in development”. Current Genomics. 11 (1): 14—23. DOI:10.2174/138920210790217918. PMC 2851111. PMID 20808519.
  70. ↑ Rana TM (January 2007). “Illuminating the silence: understanding the structure and function of small RNAs”. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 (1): 23—36. DOI:10.1038/nrm2085. PMID 17183358.
  71. 1 2 Schwarz DS, Zamore PD (May 2002). “Why do miRNAs live in the miRNP?”. Genes Dev. 16 (9): 1025—31. DOI:10.1101/gad.992502. PMID 12000786.
  72. ↑ Krol J, Sobczak K, Wilczynska U, Drath M, Jasinska A, Kaczynska D, Krzyzosiak WJ (2004). “Structural features of microRNA (miRNA) precursors and their relevance to miRNA biogenesis and small interfering RNA/short hairpin RNA design”. J Biol Chem. 279 (40): 42230—9. DOI:10.1074/jbc.M404931200. PMID 15292246.
  73. ↑ Khvorova A, Reynolds A, Jayasena SD (2003). “Functional siRNAs and miRNAs exhibit strand bias”. Cell. 115 (2): 209—16. DOI:10.1016/S0092-8674(03)00801-8. PMID 14567918.
  74. ↑ Schwarz DS, Hutvágner G, Du T, Xu Z, Aronin N, Zamore PD (2003). “Asymmetry in the assembly of the RNAi enzyme complex”. Cell. 115 (2): 199—208. DOI:10.1016/S0092-8674(03)00759-1. PMID 14567917.
  75. ↑ Lin SL, Chang D, Ying SY (2005). “Asymmetry of intronic pre-miRNA structures in functional RISC assembly”. Gene. 356: 32—8. DOI:10.1016/j.gene.2005.04.036. PMC 1788082. PMID 16005165.
  76. ↑ Okamura K, Chung WJ, Lai EC (2008). “The long and short of inverted repeat genes in animals: microRNAs, mirtrons and hairpin RNAs”. Cell Cycle. 7 (18): 2840—5. DOI:10.4161/cc.7.18.6734. PMC 2697033. PMID 18769156.
  77. 1 2 Pratt AJ, MacRae IJ (July 2009). “The RNA-induced silencing complex: a versatile gene-silencing machine”. J. Biol. Chem. 284 (27): 17897—901. DOI:10.1074/jbc.R900012200. PMC 2709356. PMID 19342379.
  78. ↑ MacRae IJ, Ma E, Zhou M, Robinson CV, Doudna JA (January 2008). “In vitro reconstitution of the human RISC-loading complex”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (2): 512—7. Bibcode:2008PNAS..105..512M. DOI:10.1073/pnas.0710869105. PMC 2206567. PMID 18178619.
  79. ↑ Mourelatos Z, Dostie J, Paushkin S, Sharma A, Charroux B, Abel L, Rappsilber J, Mann M, Dreyfuss G (March 2002). “miRNPs: a novel class of ribonucleoproteins containing numerous microRNAs”. Genes Dev. 16 (6): 720—8. DOI:10.1101/gad.974702. PMC 155365. PMID 11914277.
  80. ↑ Meister G, Landthaler M, Peters L, Chen P, Urlaub H, Lurhmann R, Tuschl T (December 2005). “Identification of Novel Argonaute-Associated Proteins”. Current Biology. 15 (23): 2149—55. DOI:10.1016/j.cub.2005.10.048. PMID 16289642.
  81. ↑ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (February 2005). “Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs”. Nature. 433 (7027): 769—73. Bibcode:2005Natur.433..769L. DOI:10.1038/nature03315. PMID 15685193.
  82. 1 2 3 Kai ZS, Pasquinelli AE (January 2010). “MicroRNA assassins: factors that regulate the disappearance of miRNAs”. Nat. Struct. Mol. Biol. 17 (1): 5—10. DOI:10.1038/nsmb.1762. PMID 20051982.
  83. ↑ Chatterjee S, Großhans H (September 2009). “Active turnover modulates mature microRNA activity in Caenorhabditis elegans”. Nature. 461 (7263): 546—459. Bibcode:2009Natur.461..546C. DOI:10.1038/nature08349. PMID 19734881.
  84. ↑ Wang XJ, Reyes JL, Chua NH, Gaasterland T (2004). “Prediction and identification of Arabidopsis thaliana microRNAs and their mRNA targets”. Genome Biol. 5 (9): R65. DOI:10.1186/gb-2004-5-9-r65. PMC 522872. PMID 15345049.
  85. ↑ Kawasaki H, Taira K (2004). “MicroRNA-196 inhibits HOXB8 expression in myeloid differentiation of HL60 cells”. Nucleic Acids Symp Ser. 48 (48): 211—2. DOI:10.1093/nass/48.1.211. PMID 17150553.
  86. 1 2 Moxon S, Jing R, Szittya G, Schwach F, Rusholme Pilcher RL, Moulton V, Dalmay T (October 2008). “Deep sequencing of tomato short RNAs identifies microRNAs targeting genes involved in fruit ripening”. Genome Res. 18 (10): 1602—9. DOI:10.1101/gr.080127.108. PMC 2556272. PMID 18653800.
  87. ↑ Mazière P, Enright AJ (June 2007). “Prediction of microRNA targets”. Drug Discov. Today. 12 (11—12): 452—8. DOI:10.1016/j.drudis.2007.04.002. PMID 17532529.
  88. ↑ Williams AE (February 2008). “Functional aspects of animal microRNAs”. Cell. Mol. Life Sci. 65 (4): 545—62. DOI:10.1007/s00018-007-7355-9. PMID 17965831.
  89. ↑ Eulalio A, Huntzinger E, Nishihara T, Rehwinkel J, Fauser M, Izaurralde E (January 2009). “Deadenylation is a widespread effect of miRNA regulation”. RNA. 15 (1): 21—32. DOI:10.1261/rna.1399509. PMC 2612776. PMID 19029310.
  90. ↑ Bazzini AA, Lee MT, Giraldez AJ (April 2012). “Ribosome profiling shows that miR-430 reduces translation before causing mRNA decay in zebrafish”. Science. 336 (6078): 233—7. Bibcode:2012Sci...336..233B. DOI:10.1126/science.1215704. PMID 22422859.
  91. ↑ Djuranovic S, Nahvi A, Green R (April 2012). “miRNA-mediated gene silencing by translational repression followed by mRNA deadenylation and decay”. Science. 336 (6078): 237—40. Bibcode:2012Sci...336..237B. DOI:10.1126/science.1215691. PMID 22499947.
  92. 1 2 3 Morozova N, Zinovyev A, Nonne N, Pritchard LL, Gorban AN, Harel-Bellan A (September 2012). “Kinetic signatures of microRNA modes of action”. RNA. 18 (9): 1635—55. DOI:10.1261/rna.032284.112. PMC 3425779. PMID 22850425.
  93. ↑ Tan Y, Zhang B, Wu T, Skogerbø G, Zhu X, Guo X, He S, Chen R (2009). “Transcriptional inhibiton of Hoxd4 expression by miRNA-10a in human breast cancer cells”. BMC Mol. Biol. 10: 12. DOI:10.1186/1471-2199-10-12. PMC 2680403. PMID 19232136.
  94. ↑ Hawkins PG, Morris KV (March 2008). “RNA and transcriptional modulation of gene expression”. Cell Cycle. 7 (5): 602—7. DOI:10.4161/cc.7.5.5522. PMC 2877389. PMID 18256543.
  95. ↑ Stark A, Brennecke J, Bushati N, Russell RB, Cohen SM (2005). “Animal MicroRNAs confer robustness to gene expression and have a significant impact on 3'UTR evolution”. Cell. 123 (6): 1133—46. DOI:10.1016/j.cell.2005.11.023. PMID 16337999.
  96. ↑ Li LC. Small RNA-Mediated Gene Activation // RNA and the Regulation of Gene Expression: A Hidden Layer of Complexity. — Caister Academic Press, 2008. — ISBN http://www.horizonpress.com/rnareg.
  97. ↑ Place RF, Li LC, Pookot D, Noonan EJ, Dahiya R (2008). “MicroRNA-373 induces expression of genes with complementary promoter sequences”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (5): 1608—13. Bibcode:2008PNAS..105.1608P. DOI:10.1073/pnas.0707594105. PMC 2234192. PMID 18227514.
  98. ↑ Salmena L, Poliseno L, Tay Y, Kats L, Pandolfi PP (August 2011). “A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language?”. Cell. 146 (3): 353—8. DOI:10.1016/j.cell.2011.07.014. PMC 3235919. PMID 21802130.
  99. 1 2 Wheeler BM, Heimberg AM, Moy VN, Sperling EA, Holstein TW, Heber S, Peterson KJ (2009). “The deep evolution of metazoan microRNAs”. Evol. Dev. 11 (1): 50—68. DOI:10.1111/j.1525-142X.2008.00302.x. PMID 19196333.
  100. ↑ Pashkovskiy, P. P.; Ryazansky, S. S. (2013). “Biogenesis, evolution, and functions of plant microRNAs”. Biochemistry-Moscow. 78: 627—637. DOI:10.1134/S0006297913060084. PMID 23980889. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  101. ↑ Piriyapongsa J, Jordan IK. A family of human microRNA genes from miniature inverted-repeat transposable elements. // PLoS One. — 2007. — Т. 2, № 2.
  102. 1 2 Heimberg AM, Sempere LF, Moy VN, Donoghue PC, Peterson KJ (February 2008). “MicroRNAs and the advent of vertebrate morphological complexity”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (8): 2946—50. Bibcode:2008PNAS..105.2946H. DOI:10.1073/pnas.0712259105. PMC 2268565. PMID 18287013.
  103. 1 2 3 Peterson KJ, Dietrich MR, McPeek MA (July 2009). “MicroRNAs and metazoan macroevolution: insights into canalization, complexity, and the Cambrian explosion”. BioEssays. 31 (7): 736—47. DOI:10.1002/bies.200900033. PMID 19472371.
  104. 1 2 3 Nozawa M, Miura S, Nei M (2010). “Origins and evolution of microRNA genes in Drosophila species”. Genome Biol Evol. 2: 180—9. DOI:10.1093/gbe/evq009. PMC 2942034. PMID 20624724.
  105. ↑ Allen, E.; Z. X. Xie, A. M. Gustafson, G. H. Sung, J. W. Spatafora, and J. C. Carrington (2004). “Evolution of microRNA genes by inverted duplication of target gene sequences in Arabidopsis thaliana”. Nature Genetics. 36 (12): 1282—1290. DOI:10.1038/ng1478. PMID 15565108. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  106. ↑ Warthmann, N.; S. Das, C. Lanz, and D. Weigel (2008). “Comparative analysis of the MIR319a MicroRNA locus in Arabidopsis and related Brassicaceae”. Molecular Biology and Evolution. 25 (5): 892—902. DOI:10.1093/molbev/msn029. PMID 18296705. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  107. ↑ Fahlgren, N.; S. Jogdeo, K. D. Kasschau, C. M. Sullivan, E. J. Chapman, S. Laubinger, L. M. Smith, M. Dasenko, S. A. Givan, D. Weigel, and J. C. Carrington (2010). “MicroRNA gene evolution in Arabidopsis lyrata and Arabidopsis thaliana”. Plant Cell. 22 (4): 1074—1089. DOI:10.1105/tpc.110.073999. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  108. ↑ Caravas J, Friedrich M (June 2010). “Of mites and millipedes: recent progress in resolving the base of the arthropod tree”. BioEssays. 32 (6): 488—95. DOI:10.1002/bies.201000005. PMID 20486135.
  109. ↑ Cock JM, Sterck L, Rouzé P, Scornet D, Allen AE, Amoutzias G, Anthouard V, Artiguenave F, Aury JM, Badger JH; et al. (June 2010). “The Ectocarpus genome and the independent evolution of multicellularity in brown algae”. Nature. 465 (7298): 617—21. Bibcode:2010Natur.465..617C. DOI:10.1038/nature09016. PMID 20520714.
  110. ↑ Cuperus, J. T.; N. Fahlgren, and J. C. Carrington (2011). “Evolution and functional diversification of MIRNA genes”. Plant Cell. 23 (2): 431—442. DOI:10.1105/tpc.110.082784. PMID 21317375. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  111. ↑ Attila Molnar, Andrew Basset, Frank Schwach et al. Highly specific gene silencing by artificial microRNAs in the unicellular alga Chlamydomonas reinhardtii // The Plant Journal. — 2009. — DOI:10.1111/j.1365-313X.2008.03767.x.
  112. ↑ Kanika Jain, B.B. Chattoo. Comparative miRNA analysis in pathogenic fungi.
  113. ↑ Dimond PF. miRNAs' Therapeutic Potential (15 March 2010), стр. 1. Архивировано 10 июля 2010 года. Проверено 10 июля 2010.
  114. ↑ Tjaden B, Goodwin SS, Opdyke JA, Guillier M, Fu DX, Gottesman S, Storz G (2006). “Target prediction for small, noncoding RNAs in bacteria”. Nucleic Acids Res. 34 (9): 2791—802. DOI:10.1093/nar/gkl356. PMC 1464411. PMID 16717284.
  115. ↑ Plaisance-Bonstaff K., Renne R. Viral miRNAs. // Methods Mol Biol.. — 2011. — Т. 721. — С. 43—66. — DOI:10.1007/978-1-61779-037-9_3.
  116. ↑ Mraz M, Malinova K, Mayer J, Pospisilova S (December 2009). “MicroRNA isolation and stability in stored RNA samples”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 390 (1): 1—4. DOI:10.1016/j.bbrc.2009.09.061. PMID 19769940.
  117. ↑ Liu CG, Calin GA, Volinia S, Croce CM (2008). “MicroRNA expression profiling using microarrays”. Nat Protoc. 3 (4): 563—78. DOI:10.1038/nprot.2008.14. PMID 18388938.
  118. ↑ Chen C, Ridzon DA, Broomer AJ, Zhou Z, Lee DH, Nguyen JT, Barbisin M, Xu NL, Mahuvakar VR, Andersen MR, Lao KQ, Livak KJ, Guegler KJ (2005). “Real-time quantification of microRNAs by stem-loop RT-PCR”. Nucleic Acids Res. 33 (20): e179. DOI:10.1093/nar/gni178. PMC 1292995. PMID 16314309.
  119. ↑ Shingara J, Keiger K, Shelton J, Laosinchai-Wolf W, Powers P, Conrad R, Brown D, Labourier E (September 2005). “An optimized isolation and labeling platform for accurate microRNA expression profiling”. RNA. 11 (9): 1461—70. DOI:10.1261/rna.2610405. PMC 1370829. PMID 16043497.
  120. ↑ Buermans HP, Ariyurek Y, van Ommen G, den Dunnen JT, 't Hoen PA. (December 2010). “New methods for next generation sequencing based microRNA expression profiling”. BMC Genomics. 11: 716. DOI:10.1186/1471-2164-11-716. PMC 3022920. PMID 21171994.
  121. ↑ Kloosterman WP, Wienholds E, Ketting RF, Plasterk RH (2004). “Substrate requirements for let-7 function in the developing zebrafish embryo”. Nucleic Acids Res. 32 (21): 6284—91. DOI:10.1093/nar/gkh968. PMC 535676. PMID 15585662.
  122. ↑ Flynt AS, Li N, Thatcher EJ, Solnica-Krezel L, Patton JG (February 2007). “Zebrafish miR-214 modulates Hedgehog signaling to specify muscle cell fate”. Nat. Genet. 39 (2): 259—63. DOI:10.1038/ng1953. PMID 17220889.
  123. ↑ Meister G, Landthaler M, Dorsett Y, Tuschl T (March 2004). “Sequence-specific inhibition of microRNA- and siRNA-induced RNA silencing”. RNA. 10 (3): 544—50. DOI:10.1261/rna.5235104. PMC 1370948. PMID 14970398.
  124. ↑ Kloosterman WP, Lagendijk AK, Ketting RF, Moulton JD, Plasterk RH (August 2007). “Targeted inhibition of miRNA maturation with morpholinos reveals a role for miR-375 in pancreatic islet development”. PLoS Biol. 5 (8): e203. DOI:10.1371/journal.pbio.0050203. PMC 1925136. PMID 17676975.
  125. ↑ Choi WY, Giraldez AJ, Schier AF (October 2007). “Target protectors reveal dampening and balancing of Nodal agonist and antagonist by miR-430”. Science. 318 (5848): 271—4. Bibcode:2007Sci...318..271C. DOI:10.1126/science.1147535. PMID 17761850.
  126. ↑ You Y, Moreira BG, Behlke MA, Owczarzy R (2006). “Design of LNA probes that improve mismatch discrimination”. Nucleic Acids Res. 34 (8): e60. DOI:10.1093/nar/gkl175. PMC 1456327. PMID 16670427.
  127. ↑ Lagendijk AK, Moulton JD, Bakkers J (2012). “Revealing details: whole mount microRNA in situ hybridization protocol for zebrafish embryos and adult tissues”. Bio Open. 1 (6): 566. DOI:10.1242/bio.2012810.
  128. ↑ Kaur H, Arora A, Wengel J, Maiti S, Arora A, Wengel J, Maiti S (2006). “Thermodynamic, Counterion, and Hydration Effects for the Incorporation of Locked Nucleic Acid Nucleotides into DNA Duplexes”. Biochemistry. 45 (23): 7347—55. DOI:10.1021/bi060307w. PMID 16752924.
  129. ↑ Nielsen JA, Lau P, Maric D, Barker JL, Hudson LD (2009). “Integrating microRNA and mRNA expression profiles of neuronal progenitors to identify regulatory networks underlying the onset of cortical neurogenesis”. BMC Neurosci. 10: 98. DOI:10.1186/1471-2202-10-98. PMC 2736963. PMID 19689821.
  130. ↑ Gupta A, Nagilla P, Le HS, Bunney C, Zych C, Thalamuthu A, Bar-Joseph Z, Mathavan S, Ayyavoo V (2011). Mammano, Fabrizio, ed. “Comparative expression profile of miRNA and mRNA in primary peripheral blood mononuclear cells infected with human immunodeficiency virus (HIV-1)”. PLoS ONE. 6 (7): e22730. DOI:10.1371/journal.pone.0022730. PMC 3145673. PMID 21829495.
  131. ↑ Grimson A, Farh KK, Johnston WK, Garrett-Engele P, Lim LP, Bartel DP (July 2007). “MicroRNA targeting specificity in mammals: determinants beyond seed pairing”. Mol. Cell. 27 (1): 91—105. DOI:10.1016/j.molcel.2007.06.017. PMID 17612493.
  132. ↑ Griffiths-Jones S, Saini HK, van Dongen S, Enright AJ (January 2008). “miRBase: tools for microRNA genomics”. Nucleic Acids Res. 36 (Database issue): D154—8. DOI:10.1093/nar/gkm952. PMC 2238936. PMID 17991681.
  133. ↑ Zheng H, Fu R, Wang JT, Liu Q, Chen H, Jiang SW (Apr 2013). “Advances in the Techniques for the Prediction of microRNA Targets”. Int J Mol Sci. 14 (4): 8179—87. DOI:10.3390/ijms14048179. PMC 3645737. PMID 23591837.
  134. ↑ Nam S, Li M, Choi K, Balch C, Kim S, Nephew KP (July 2009). “MicroRNA and mRNA integrated analysis (MMIA): a web tool for examining biological functions of microRNA expression”. Nucleic Acids Res. 37 (Web Server issue): W356—62. DOI:10.1093/nar/gkp294. PMC 2703907. PMID 19420067.
  135. ↑ Artmann S, Jung K, Bleckmann A, Beissbarth T (2012). Provero, Paolo, ed. “Detection of simultaneous group effects in microRNA expression and related target gene sets”. PLoS ONE. 7 (6): e38365. Bibcode:2012PLoSO...738365A. DOI:10.1371/journal.pone.0038365. PMC 3378551. PMID 22723856.
  136. 1 2 3 Mraz M., Pospisilova S. MicroRNAs in chronic lymphocytic leukemia: from causality to associations and back. (англ.) // Expert review of hematology. — 2012. — Vol. 5, no. 6. — P. 579—581. — DOI:10.1586/ehm.12.54. — PMID 23216588. [исправить]
  137. ↑ Jiang Q, Wang Y, Hao Y, Juan L, Teng M, Zhang X, Li M, Wang G, Liu Y. (January 2009). “miR2Disease: a manually curated database for microRNA deregulation in human disease”. Nucleic Acids Research. 37. (Database issue) (Database issue): D98—104. DOI:10.1093/nar/gkn714. PMC 2686559. PMID 18927107.
  138. ↑ Mencía A, Modamio-Høybjør S, Redshaw N, Morín M, Mayo-Merino F, Olavarrieta L, Aguirre LA, del Castillo I, Steel KP, Dalmay T, Moreno F, Moreno-Pelayo MA (May 2009). “Mutations in the seed region of human miR-96 are responsible for nonsyndromic progressive hearing loss”. Nat. Genet. 41 (5): 609—13. DOI:10.1038/ng.355. PMID 19363479.
  139. ↑ Hughes AE, Bradley DT, Campbell M, Lechner J, Dash DP, Simpson DA, Willoughby CE (2011). “Mutation Altering the miR-184 Seed Region Causes Familial Keratoconus with Cataract”. The American Journal of Human Genetics. 89 (5): 628—633. DOI:10.1016/j.ajhg.2011.09.014. PMC 3213395. PMID 21996275.
  140. ↑ de Pontual L, Yao E, Callier P, Faivre L, Drouin V, Cariou S, Van Haeringen A, Geneviève D, Goldenberg A, Oufadem M, Manouvrier S, Munnich A, Vidigal JA, Vekemans M, Lyonnet S, Henrion-Caude A, Ventura A, Amiel J (October 2011). “Germline deletion of the miR-17∼92 cluster causes skeletal and growth defects in humans”. Nat. Genet. 43 (10): 1026—30. DOI:10.1038/ng.915. PMC 3184212. PMID 21892160.
  141. 1 2 He L, Thomson JM, Hemann MT, Hernando-Monge E, Mu D, Goodson S, Powers S, Cordon-Cardo C, Lowe SW, Hannon GJ, Hammond SM (June 2005). “A microRNA polycistron as a potential human oncogene”. Nature. 435 (7043): 828—33. Bibcode:2005Natur.435..828H. DOI:10.1038/nature03552. PMID 15944707.
  142. 1 2 Mraz M, Pospisilova S, Malinova K, Slapak I, Mayer J (March 2009). “MicroRNAs in chronic lymphocytic leukemia pathogenesis and disease subtypes”. Leuk. Lymphoma. 50 (3): 506—9. DOI:10.1080/10428190902763517. PMID 19347736.
  143. ↑ Heidi G. Møller, Andreas P. Rasmussen, Hjalte H. Andersen, Kasper B. Johnsen, Michael Henriksen, Meg Duroux. A Systematic Review of MicroRNA in Glioblastoma Multiforme: Micro-modulators in the Mesenchymal Mode of Migration and Invasion // Mol Neurobiol. — 2013. — Т. 47, № 1. — С. 131—144. — DOI:10.1007/s12035-012-8349-7.
  144. ↑ Cui JW, Li YJ, Sarkar A, Brown J, Tan YH, Premyslova M, Michaud C, Iscove N, Wang GJ, Ben-David Y. (June 2007). “Retroviral insertional activation of the Fli-3 locus in erythroleukemias encoding a cluster of microRNAs that convert Epo-induced differentiation to proliferation”. Blood. 110 (7): 2631—40. DOI:10.1182/blood-2006-10-053850. PMID 17586726.
  145. ↑ O'Donnell KA, Wentzel EA, Zeller KI, Dang CV, Mendell JT (June 2005). “c-Myc-regulated microRNAs modulate E2F1 expression”. Nature. 435 (7043): 839—43. Bibcode:2005Natur.435..839O. DOI:10.1038/nature03677. PMID 15944709.
  146. ↑ Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, Sweet-Cordero A, Ebert BL, Mak RH, Ferrando AA, Downing JR, Jacks T, Horvitz HR, Golub TR (June 2005). “MicroRNA expression profiles classify human cancers”. Nature. 435 (7043): 834—8. Bibcode:2005Natur.435..834L. DOI:10.1038/nature03702. PMID 15944708.
  147. ↑ Zanesi N, Pekarsky Y, Trapasso F, Calin G, Croce CM (2010). “MicroRNAs in mouse models of lymphoid malignancies”. J Nucleic Acids Investig. 1 (1): 36—40. DOI:10.4081/jnai.2010.e8. PMC 3111058. PMID 21666870.
  148. ↑ Jun Qian, Vinayakumar Siragam, Jiang Lin, Jichun Ma, Zhaoqun Deng (2011). “The role of microRNAs in the formation of cancer stem cells: Future directions for miRNAs”. Hypothesis. 9 (1): e10.
  149. ↑ American Association for Cancer Research (29 September 2010). Screening Tool Can Detect Colorectal Cancer from a Small Blood Sample. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 14 мая 2011. Проверено 29 November 2010.
  150. ↑ Nielsen BS, Jørgensen S, Fog JU, Søkilde R, Christensen IJ, Hansen U, Brünner N, Baker A, Møller S, Nielsen HJ (October 2010). “High levels of microRNA-21 in the stroma of colorectal cancers predict short disease-free survival in stage II colon cancer patients”. Clin Exp Metastasis. 28 (1): 27—38. DOI:10.1007/s10585-010-9355-7. PMC 2998639. PMID 21069438.
  151. ↑ Võsa U, Vooder T, Kolde R, Fischer K, Välk K, Tõnisson N, Roosipuu R, Vilo J, Metspalu A, Annilo T (October 2011). “Identification of miR-374a as a prognostic marker for survival in patients with early-stage nonsmall cell lung cancer”. Genes Chromosomes Cancer. 50 (10): 812—22. DOI:10.1002/gcc.20902. PMID 21748820.
  152. ↑ Akçakaya P, Ekelund S, Kolosenko I, Caramuta S, Ozata DM, Xie H, Lindforss U, Olivecrona H, Lui WO (August 2011). “miR-185 and miR-133b deregulation is associated with overall survival and metastasis in colorectal cancer”. Int. J. Oncol. 39 (2): 311—8. DOI:10.3892/ijo.2011.1043. PMID 21573504.
  153. ↑ Jones, K; Nourse JP, Keane C, Bhatnagar A, Gandhi MK. (Jan 2014). “Plasma MicroRNA Are Disease Response Biomarkers in Classical Hodgkin Lymphoma”. Clin Can Res. 20 (1): 253—64. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-13-1024. PMID 24222179. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  154. ↑ Wu H, Mo YY (December 2009). “Targeting miR-205 in breast cancer”. Expert Opin. Ther. Targets. 13 (12): 1439—48. DOI:10.1517/14728220903338777. PMID 19839716.
  155. ↑ Gregory PA, Bert AG, Paterson EL, Barry SC, Tsykin A, Farshid G, Vadas MA, Khew-Goodall Y, Goodall GJ (May 2008). “The miR-200 family and miR-205 regulate epithelial to mesenchymal transition by targeting ZEB1 and SIP1”. Nat. Cell Biol. 10 (5): 593—601. DOI:10.1038/ncb1722. PMID 18376396.
  156. ↑ Chen JF, Murchison EP, Tang R, Callis TE, Tatsuguchi M, Deng Z, Rojas M, Hammond SM, Schneider MD, Selzman CH, Meissner G, Patterson C, Hannon GJ, Wang DZ (February 2008). “Targeted deletion of Dicer in the heart leads to dilated cardiomyopathy and heart failure”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (6): 2111—6. Bibcode:2008PNAS..105.2111C. DOI:10.1073/pnas.0710228105. PMC 2542870. PMID 18256189.
  157. 1 2 Zhao Y, Ransom JF, Li A, Vedantham V, von Drehle M, Muth AN, Tsuchihashi T, McManus MT, Schwartz RJ, Srivastava D (April 2007). “Dysregulation of cardiogenesis, cardiac conduction, and cell cycle in mice lacking miRNA-1-2”. Cell. 129 (2): 303—17. DOI:10.1016/j.cell.2007.03.030. PMID 17397913.
  158. ↑ Thum T, Galuppo P, Wolf C, Fiedler J, Kneitz S, van Laake LW, Doevendans PA, Mummery CL, Borlak J, Haverich A, Gross C, Engelhardt S, Ertl G, Bauersachs J (July 2007). “MicroRNAs in the human heart: a clue to fetal gene reprogramming in heart failure”. Circulation. 116 (3): 258—67. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.687947. PMID 17606841.
  159. ↑ van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, Williams AH, McAnally J, Gerard RD, Richardson JA, Olson EN (November 2006). “A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (48): 18255—60. Bibcode:2006PNAS..10318255V. DOI:10.1073/pnas.0608791103. PMC 1838739. PMID 17108080.
  160. ↑ Tatsuguchi M, Seok HY, Callis TE, Thomson JM, Chen JF, Newman M, Rojas M, Hammond SM, Wang DZ (June 2007). “Expression of microRNAs is dynamically regulated during cardiomyocyte hypertrophy”. J. Mol. Cell. Cardiol. 42 (6): 1137—41. DOI:10.1016/j.yjmcc.2007.04.004. PMC 1934409. PMID 17498736.
  161. ↑ Zhao Y, Samal E, Srivastava D (July 2005). “Serum response factor regulates a muscle-specific microRNA that targets Hand2 during cardiogenesis”. Nature. 436 (7048): 214—20. Bibcode:2005Natur.436..214Z. DOI:10.1038/nature03817. PMID 15951802.
  162. ↑ Xiao J, Luo X, Lin H, Zhang Y, Lu Y, Wang N, Zhang Y, Yang B, Wang Z (April 2007). “MicroRNA miR-133 represses HERG K+ channel expression contributing to QT prolongation in diabetic hearts”. J. Biol. Chem. 282 (17): 12363—7. DOI:10.1074/jbc.C700015200. PMID 17344217.
  163. ↑ Yang B, Lin H, Xiao J, Lu Y, Luo X, Li B, Zhang Y, Xu C, Bai Y, Wang H, Chen G, Wang Z (April 2007). “The muscle-specific microRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1 and KCNJ2”. Nat. Med. 13 (4): 486—91. DOI:10.1038/nm1569. PMID 17401374.
  164. ↑ Carè A, Catalucci D, Felicetti F, Bonci D, Addario A, Gallo P, Bang ML, Segnalini P, Gu Y, Dalton ND, Elia L, Latronico MV, Høydal M, Autore C, Russo MA, Dorn GW, Ellingsen O, Ruiz-Lozano P, Peterson KL, Croce CM, Peschle C, Condorelli G (May 2007). “MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy”. Nat. Med. 13 (5): 613—8. DOI:10.1038/nm1582. PMID 17468766.
  165. ↑ van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, Richardson JA, Hill J, Olson EN (April 2007). “Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA”. Science. 316 (5824): 575—9. Bibcode:2007Sci...316..575V. DOI:10.1126/science.1139089. PMID 17379774.
  166. ↑ Insull W. The Pathology of Atherosclerosis: Plaque Development and Plaque Responses to Medical Treatment. // The American Journal of Medicine. — 2009. — Т. 122. — С. S3—S14.
  167. 1 2 3 4 5 6 7 8 Son D.j., Kumar S., Takabe W., Kim C.W., Ni C.W., Alberts-Grill N., Jang I.H., Kim S., Kim W., Kang S.W., Baker A.H., Seo J.W., Ferrara K.W., and Jo H. The atypical mechnosenstitive microRNA-712 derived from pre-ribosomal RNA induces endothelial inflammation and atherosclerosis // Nature Communications. — 2013. — Т. 4. — С. 3000.
  168. 1 2 Basu R., Fan D., Kandalam V., Lee J., Das S.S., Wang X., Baldwin T.A., Oudit G.Y., and Kassiri Z. Timp3 Gene Leads to Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Response to Angiotensin II // The Journal of Biological Chemistry. — 2012. — Т. 287. — С. 44083—44096.
  169. ↑ Libby P. Inflammation in atherosclerosis. // Nature. — 2002. — Т. 402. — С. 868—874.
  170. ↑ Maes OC, Chertkow HM, Wang E, Schipper HM (May 2009). “MicroRNA: Implications for Alzheimer Disease and other Human CNS Disorders”. Current Genomics. 10 (3): 154—68. DOI:10.2174/138920209788185252. PMC 2705849. PMID 19881909.
  171. ↑ Schratt G (December 2009). “microRNAs at the synapse”. Nat. Rev. Neurosci. 10 (12): 842—9. DOI:10.1038/nrn2763. PMID 19888283.
  172. ↑ Yu-Wen A. Huang, Claudia R. Ruiz, Elizabeth C. H. Eyler, Kathie Lin, Mollie K. Meffertemail. Dual Regulation of miRNA Biogenesis Generates Target Specificity in Neurotrophin-Induced Protein Synthesis. — 2012. — Т. 148, № 5. — С. 933—946. — DOI:10.1016/j.cell.2012.01.036.
  173. ↑ Feng J, Sun G, Yan J, Noltner K, Li W, Buzin CH, Longmate J, Heston LL, Rossi J, Sommer SS (2009). Reif, Andreas, ed. “Evidence for X-chromosomal schizophrenia associated with microRNA alterations”. PLoS ONE. 4 (7): e6121. Bibcode:2009PLoSO...4.6121F. DOI:10.1371/journal.pone.0006121. PMC 2699475. PMID 19568434.
  174. ↑ Beveridge NJ, Gardiner E, Carroll AP, Tooney PA, Cairns MJ (September 2009). “Schizophrenia is associated with an increase in cortical microRNA biogenesis”. Mol. Psychiatry. 15 (12): 1176—89. DOI:10.1038/mp.2009.84. PMC 2990188. PMID 19721432.
  175. ↑ Romao JM, Jin W, Dodson MV, Hausman GJ, Moore SS, Guan LL (September 2011). “MicroRNA regulation in mammalian adipogenesis”. Exp. Biol. Med. (Maywood). 236 (9): 997—1004. DOI:10.1258/ebm.2011.011101. PMID 21844119.
  176. ↑ Skårn M, Namløs HM, Noordhuis P, Wang MY, Meza-Zepeda LA, Myklebost O (April 2012). “Adipocyte differentiation of human bone marrow-derived stromal cells is modulated by microRNA-155, microRNA-221, and microRNA-222”. Stem Cells Dev. 21 (6): 873—83. DOI:10.1089/scd.2010.0503. PMID 21756067.
  177. ↑ Zuo Y, Qiang L, Farmer SR (March 2006). “Activation of CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) alpha expression by C/EBP beta during adipogenesis requires a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma-associated repression of HDAC1 at the C/ebp alpha gene promoter”. J. Biol. Chem. 281 (12): 7960—7. DOI:10.1074/jbc.M510682200. PMID 16431920.
  178. ↑ Zhu H, Shyh-Chang N, Segrè AV, Shinoda G, Shah SP, Einhorn WS, Takeuchi A, Engreitz JM, Hagan JP, Kharas MG, Urbach A, Thornton JE, Triboulet R, Gregory RI; DIAGRAM Consortium; MAGIC Investigators, Altshuler D, Daley GQ (September 2011). “The Lin28/let-7 axis regulates glucose metabolism”. Cell. 147 (1): 81—94. DOI:10.1016/j.cell.2011.08.033. PMC 3353524. PMID 21962509.
  179. ↑ Frost RJ, Olson EN. (December 2011). “Control of glucose homeostasis and insulin sensitivity by the Let-7 family of microRNAs”. Proc Natl Acad Sci U S A. 108 (52): 21075—80. Bibcode:2011PNAS..10821075F. DOI:10.1073/pnas.1118922109. PMC 3248488. PMID 22160727.
  180. ↑ Shigeru Miyaki, Tomoyuki Nakasa, Shuhei Otsuki, Shawn P. Grogan, Reiji Higashiyama, Atsushi Inoue, Yoshio Kato, Tempei Sato, Martin K. Lotz, Hiroshi Asahara. MicroRNA-140 is expressed in differentiated human articular chondrocytes and modulates IL-1 responses // Arthritis Rheum.. — 2009. — Т. 60, № 9. — С. 2723—2730. — DOI:10.1002/art.24745.

Литература

Ссылки

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2024
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии