WikiSort.ru - Не сортированное

Myc
Структура белка Myc (красный) в комплексе с Max (синий) и ДНК (PDB 1nkp). Оба белка связаны с большой бороздкой ДНК и образуют вилкоподобную структуру
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB Список идентификаторов PDB 1A93, 1EE4, 1MV0, 1NKP, 2A93, 2OR9
Идентификаторы
Символ	MYC ; MRTL; MYCC; bHLHe39; c-Myc
Внешние ID	OMIM: 190080 MGI: 97250 HomoloGene: 31092 ChEMBL: 1250348 GeneCards: MYC Gene
Генная онтология Функция • RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific DNA binding • RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific DNA binding transcription factor activity involved in positive regulation of transcription • DNA binding • sequence-specific DNA binding transcription factor activity • protein binding • transcription factor binding • protein complex binding • protein dimerization activity • repressing transcription factor binding • E-box binding Компонент клетки • nucleus • nucleoplasm • nucleolus • spindle • protein complex Биологический процесс • negative regulation of transcription from RNA polymerase II promoter • MAPK cascade • branching involved in ureteric bud morphogenesis • positive regulation of mesenchymal cell proliferation • energy reserve metabolic process • chromatin remodeling • transcription, DNA-templated • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • cellular iron ion homeostasis • cellular response to DNA damage stimulus • cell cycle arrest • transforming growth factor beta receptor signaling pathway • Notch signaling pathway • positive regulation of cell proliferation • response to gamma radiation • gene expression • regulation of gene expression • oxygen transport • regulation of telomere maintenance • negative regulation of stress-activated MAPK cascade • cellular response to UV • cellular response to drug • response to drug • negative regulation of apoptotic process • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • fibroblast apoptotic process • negative regulation of monocyte differentiation • positive regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of transcription from RNA polymerase II promoter • positive regulation of fibroblast proliferation • negative regulation of fibroblast proliferation • positive regulation of epithelial cell proliferation • chromosome organization • negative regulation of cell division • canonical Wnt signaling pathway • response to growth factor • positive regulation of metanephric cap mesenchymal cell proliferation • positive regulation of DNA biosynthetic process • positive regulation of response to DNA damage stimulus Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Вид	Человек	Мышь
Entrez	4609	17869
Ensembl	ENSG00000136997	ENSMUSG00000022346
UniProt	P01106	P01108
RefSeq (мРНК)	NM_002467	NM_001177352
RefSeq (белок)	NP_002458	NP_001170823
Локус (UCSC)	Chr 8: 128.75 – 128.75 Mb	Chr 15: 61.99 – 61.99 Mb
Поиск в PubMed
Шаблон: просмотр • обсуждение • править

Myc, или протоонкогенный белок Myc, — фактор транскрипции, который у человека кодируется геном MYC. Myc регулирует экспрессию до 15 % всех генов^[1], связывается с энхансерными последовательностями в ДНК (E-boxes) и усиливает активность ацетилтрансфераз гистонов (англ. HAT). Таким образом, Myc не только является классическим примером фактора транскрипции, но и регулирует структуру хроматина, изменяя ацетилирование гистонов в участках, богатых генами, а также в некодирующих районах^[2].

Мутации гена MYC обнаружены во многих опухолях, при этом ген экспрессируется постоянно, что приводит к нарушению регуляции активности многих генов, в том числе, отвечающих за пролиферацию клеток. Транслокация t(8;14), затрагивающая участок 8-й хромосомы, содержащий ген MYC, вызывает лимфому Бёркитта. Временное ингибирование гена MYC селективно уничтожает клетки рака лёгкого мыши, таким образом, Myc является потенциальной мишенью для лекарственных средств^[3].

Открытие

Ген MYC позвоночных был идентифицирован в 1982 году по его гомологическому сходству с онкогеном вируса миелоцитоматоза птиц v-Myc^[4][5]. Открытый клеточный ген назвали c-MYC, или просто MYC.

Ген MYC также был идентифицирован как основной онкоген при лимфоме Бёркитта^[6][7][8][9]. Для злокачественных клеток при этом заболевании характерна транслокация с участием 8-ой хромосомы. Клонирование места транслокации, показало, что MYC это ключевой затронутый ген.

Структура и регуляция

Белок Myc принадлежит к семейству факторов транскрипции Myc, которое также включает белки N-Myc и L-Myc. Семейство Myc содержит домен bHLH/LZ (основная спираль-поворот-спираль/лейциновая застёжка). Белок Myc при помощи домена bHLH связывается с ДНК, а лейциновая застёжка позволяет ему формировать гетеродимер с белком Max, также фактором транскрипции с доменом bHLH.

Транскрипция гена MYC человека может начинаться с четырёх различных промоторов: P0, P1, P2 или P3^[10]. Основными являются промоторы P1 и P2, которые отвечают за синтез 75—90 % и 10—25 % мРНК MYC.

мРНК MYC содержит два альтернативных старт-кодона: классический AUG старт-кодон во втором экзоне и более редкий CUG — в первом^[11]. В результате трансляции с этих двух кодонов образуются две изоформы MYC: MYC1 (длинная) и MYC2 (короткая). Две изоформы идентичны по аминокислотной последовательности, но MYC1 имеет дополнительный короткий N-концевой участок.

Изоформы мРНК MYC, синтезированные с разных промоторов, отличаются по белкам, которые они кодируют. Так, Р1- и Р2-мРНК кодируют MYC1 и MYC2, P0-мРНК является полицистронной и кодирует ещё два дополнительных пептида, а с P3-мРНК синтезируется только MYC1^[12].

мРНК MYC содержит IRES^[12][13], а значит, может транслироваться в условиях, когда 5'-кэпзависимая трансляция невозможна, например, в случае вирусной инфекции.

Ген MYC активирован при некоторых заболеваниях человека в результате амплификации, транслокации или какого-либо другого механизма^[10].

мРНК и белок MYC имеют очень короткое время полужизни — 15 и 30 минут соответственно^[10].

Взаимодействия

Показаны белок-белковые взаимодействия Myc с продуктами генов NMI,^[14] NFYC,^[15] NFYB,^[16] Cyclin T1,^[17] RuvB-like 1,^[18][19] GTF2I,^[20] BRCA1,^{[14][21][22][23]} белком 1 T-клеточной лимфомы, вызывающим метастазы,^[24] ACTL6A,^[19] PCAF,^[25] MYCBP2,^[26] MAPK8,^[27] Bcl-2,^[28] гомологом фактора инициации транскрипции SPT3,^[25] SAP130,^[25] DNMT3A,^[29] Smad2 и Smad3,^[30] MAX,^{[31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42][43][30]} MYCBP,^[44] HTATIP,^[45] ZBTB17,^[46][47] Transformation/transcription domain-associated protein,^{[19][25][32][33]} TADA2L,^[25] PFDN5,^[48][49] MAPK1,^[28][50][51] TFAP2A,^[52] P73,^[53] TAF9,^[25] YY1,^[54] SMARCB1,^[34] SMARCA4,^[19][31] MLH1^[35] и EP400.^[18]

Томас с соавторами показали, что посадка MYC на хроматин и способность MYC содействовать формированию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), а также вызывать канцерогенез, зависит от его непосредственного взаимодействия с белком WDR5, являющегося членом семейства белков с повторами WD40^[55].

Также Myc вызывает пролиферацию B-лимфоцитов^[56].

Функции

Основная функция Myc заключается в регуляции транскрипции большого количества генов. Среди мишеней Myc есть гены, участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток, апоптозе и регуляции метаболизма^[57]. Myc формирует гетеродимер с белком Max и в таком комплексе связывает E-боксы в ДНК (5'-CACGTG-3'). Для Myc-опосредованной активации транскрипции необходимо взаимодействие Myc с ещё одним белком — TRRAP (англ. transformation/transcription domain-associated protein), который привлекает гистоацетилтрансферазы к местам инициации транскрипции. Гистонацетилтрансферазы ацетилируют гистоны в промоторных областях, что ведёт к деконденсации хроматина и облегчению доступа аппарата транскрипции к ДНК.

Существует точка зрения, что Myc регулирует транскрипцию не только с тех промоторов, которые содержат E-боксы, но практичестки со всех активных промоторов за счёт стимуляции элонгации транскрипции^[57].

Роль в заболеваниях человека

Регуляция количества Myc нарушена, по некоторым оценкам, в 70 % случаев рака^[57]. Неоднократно было показано, что подавление активности Myc приводит к уменьшению размеров опухолей разного происхождения. Это белок является очень привлекательной мишенью для противораковой терапии.

Реципрокная хромосомная транслокация t(8;14), при которой ген MYC оказывается под контролем регуляторных элементов локуса, кодирующего тяжёлые цепи иммуноглобулинов, часто обнаруживается при лимфоме Бёркитта и реже при других B-лимфопролиферативных заболеваниях. Эта и другие транслокации с участием 14-й хромосомы происходят в результате ошибок в работе V(D)J-рекомбиназы^[58].

Примечания

Литература

• Ruf IK, Rhyne PW, Yang H; et al. (2002). “EBV regulates c-MYC, apoptosis, and tumorigenicity in Burkitt's lymphoma”. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 258: 153—60. PMID 11443860.
• Lüscher B (2001). “Function and regulation of the transcription factors of the Myc/Max/Mad network”. Gene. 277 (1–2): 1—14. DOI:10.1016/S0378-1119(01)00697-7. PMID 11602341.
• Hoffman B, Amanullah A, Shafarenko M, Liebermann DA (2002). “The proto-oncogene c-myc in hematopoietic development and leukemogenesis”. Oncogene. 21 (21): 3414—21. DOI:10.1038/sj.onc.1205400. PMID 12032779.
• Meyer, S. N., Amoyel, M., Bergantiños, C., de la Cova, C., Schertel, C., Basler, K., & Johnston, L. A. (2014). “An ancient defense system eliminates unfit cells from developing tissues during cell competition”. Science. 346 (6214). DOI:10.1126/science.1258236.
• Pelengaris S, Khan M, Evan G (2002). “c-MYC: more than just a matter of life and death”. Nat. Rev. Cancer. 2 (10): 764—76. DOI:10.1038/nrc904. PMID 12360279.
• Nilsson JA, Cleveland JL (2004). “Myc pathways provoking cell suicide and cancer”. Oncogene. 22 (56): 9007—21. DOI:10.1038/sj.onc.1207261. PMID 14663479.
• Dang CV, O'donnell KA, Juopperi T (2005). “The great MYC escape in tumorigenesis”. Cancer Cell. 8 (3): 177—8. DOI:10.1016/j.ccr.2005.08.005. PMID 16169462.
• Dang CV, Li F, Lee LA (2007). “Could MYC induction of mitochondrial biogenesis be linked to ROS production and genomic instability?”. Cell Cycle. 4 (11): 1465—6. DOI:10.4161/cc.4.11.2121. PMID 16205115.
• Coller HA, Forman JJ, Legesse-Miller A (2007). “"Myc'ed messages": myc induces transcription of E2F1 while inhibiting its translation via a microRNA polycistron”. PLoS Genet. 3 (8): e146. DOI:10.1371/journal.pgen.0030146. PMC 1959363. PMID 17784791.
• Astrin SM, Laurence J (1992). “Human immunodeficiency virus activates c-myc and Epstein-Barr virus in human B lymphocytes”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 651: 422—32. DOI:10.1111/j.1749-6632.1992.tb24642.x. PMID 1318011.
• Bernstein PL, Herrick DJ, Prokipcak RD, Ross J (1992). “Control of c-myc mRNA half-life in vitro by a protein capable of binding to a coding region stability determinant”. Genes Dev. 6 (4): 642—54. DOI:10.1101/gad.6.4.642. PMID 1559612.
• Iijima S, Teraoka H, Date T, Tsukada K (1992). “DNA-activated protein kinase in Raji Burkitt's lymphoma cells. Phosphorylation of c-Myc oncoprotein”. Eur. J. Biochem. 206 (2): 595—603. DOI:10.1111/j.1432-1033.1992.tb16964.x. PMID 1597196.
• Seth A, Alvarez E, Gupta S, Davis RJ (1992). “A phosphorylation site located in the NH2-terminal domain of c-Myc increases transactivation of gene expression”. J. Biol. Chem. 266 (35): 23521—4. PMID 1748630.
• Takahashi E, Hori T, O'Connell P; et al. (1991). “Mapping of the MYC gene to band 8q24.12----q24.13 by R-banding and distal to fra(8)(q24.11), FRA8E, by fluorescence in situ hybridization”. Cytogenet. Cell Genet. 57 (2–3): 109—11. DOI:10.1159/000133124. PMID 1914517.
• Blackwood EM, Eisenman RN (1991). “Max: a helix-loop-helix zipper protein that forms a sequence-specific DNA-binding complex with Myc”. Science. 251 (4998): 1211—7. DOI:10.1126/science.2006410. PMID 2006410.
• Gazin C, Rigolet M, Briand JP; et al. (1986). “Immunochemical detection of proteins related to the human c-myc exon 1”. EMBO J. 5 (9): 2241—50. PMC 1167107. PMID 2430795.
• Lüscher B, Kuenzel EA, Krebs EG, Eisenman RN (1989). “Myc oncoproteins are phosphorylated by casein kinase II”. EMBO J. 8 (4): 1111—9. PMC 400922. PMID 2663470.
• Finver SN, Nishikura K, Finger LR; et al. (1988). “Sequence analysis of the MYC oncogene involved in the t(8;14)(q24;q11) chromosome translocation in a human leukemia T-cell line indicates that putative regulatory regions are not altered”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (9): 3052—6. DOI:10.1073/pnas.85.9.3052. PMC 280141. PMID 2834731.
• Showe LC, Moore RC, Erikson J, Croce CM (1987). “MYC oncogene involved in a t(8;22) chromosome translocation is not altered in its putative regulatory regions”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (9): 2824—8. DOI:10.1073/pnas.84.9.2824. PMC 304752. PMID 3033665.
• Guilhot S, Petridou B, Syed-Hussain S, Galibert F (1989). “Nucleotide sequence 3' to the human c-myc oncogene; presence of a long inverted repeat”. Gene. 72 (1–2): 105—8. DOI:10.1016/0378-1119(88)90131-X. PMID 3243428.
• Hann SR, King MW, Bentley DL; et al. (1988). “A non-AUG translational initiation in c-myc exon 1 generates an N-terminally distinct protein whose synthesis is disrupted in Burkitt's lymphomas”. Cell. 52 (2): 185—95. DOI:10.1016/0092-8674(88)90507-7. PMID 3277717.