WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
H3-гистаминовый рецептор
Идентификаторы
Символы HRH3, GPCR97, HH3R, histamine receptor H3
Внешние IDs MGI: 2139279 HomoloGene: 5232 GeneCards: 11255
Профиль экспрессии РНК


Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez

11255

99296

Ensembl

ENSG00000101180

ENSMUSG00000039059

UniProt

Q9Y5N1

P58406

RefSeq (мРНК)

NM_007232

NM_133849

RefSeq (белок)

NP_009163

NP_598610

Локус (UCSC) Chr 20: 62.21 – 62.22 Mb Chr 2: 180.1 – 180.1 Mb
Поиск PubMed
Викиданные
Просмотр/Править (Человек)Просмотр/Править (Мышь)

H3-гистаминовый рецептор (сокр. H3), также H3-рецептор — интегральный мембранный белок, один из 4-х видов гистаминовых рецепторов, принадлежит к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белком. Активируется посредством связывания гистамина. Ген, кодирующий данный белок HRH3, локализован на длинном плече (q-плече) 20-ой хромосомы. Белок состоит из последовательности 445 аминокислот и имеет молекулярную массу равную 48 671 Да[1].

H3-рецептор экспрессируется в центральной нервной системе и, в меньшей степени, периферической нервной системе, где они действуют как ауторецепторы в пресинаптических гистаминергических нейронах, а также контролируют оборот гистамина путём ингибирования гистамина и его высвобождения посредством обратной связи[2]. Также было показано, что H3-рецептор пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (то есть он действует как ингибиторный гетерорецептор), включая, но не ограничиваясь ими, дофамин, ГАМК, ацетилхолин, норадреналин, гистамин и серотонин.

Последовательность генов для H3-рецепторов экспрессируется только приблизительно на 22% и 20% гомологичных с H1 и H2-рецепторами соответственно.

Существует большой интерес к H3-гистаминовому рецептору в качестве потенциальной терапевтической мишени из-за его участия в нейронном механизме за многими когнитивными H3R-нарушениями и особенно его расположением в центральной нервной системе[3][4].

Локализация в организме

Функции

Как и все гистаминовые рецепторы, H3-рецептор представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Н3-рецептор соединён с Gi-субъединицей G-белка, поэтому он приводит к ингибированию образования цАМФ. Кроме того, β- и γ-субъединицы взаимодействуют с кальциевыми каналами N-типа, которые снижают потенциальный опосредованный приток ионов кальция и, следовательно, уменьшают высвобождение нейротрансмиттера. Н3-рецепторы действуют как пресинаптические ауторецепторы гистаминсодержащих нейронов[5].

Разнообразная экспрессия H3-рецепторов по всей коре и подкорке головного мозга указывает на её способность модулировать высвобождение большого количества нейротрансмиттеров.

Считается, что H3-рецепторы играют определённую роль в контроле сытости[6] .

Изоформы

В организме человека существует по меньшей мере шесть изоформ H3-рецепторов и более 20 обнаруженных в настоящее время[7]. У крыс было обнаружено шесть подтипов H3—рецепторов. У мышей также есть три сообщённых изоформ[8]. Эти подтипы имеют тонкую разницу в их фармакологии (и, предположительно, распределении, основанном на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ всё ещё неясна.

Фармакология

Агонисты

В настоящее время нет терапевтических препаратов, действующих как селективные агонисты H3-рецепторов, хотя в качестве инструментов исследования используются несколько соединений, которые являются достаточно избирательными агонистами. Вот некоторые примеры:

  • (R)-α-метилгистамин
  • Ципрализант (первоначально оцениваемый как антагонист H3-рецптора, позже признанный агонистом, показывает функциональную селективность, активируя некоторые пути, связанные с G-белком, но не другие)[9]
  • Имбутамин (также агонист H4-рецептора)
  • Иммепип
  • Иметит
  • Имметиридин
  • Methimepip
  • Проксифан (комплексная функциональная селективность, парциальные агонистические эффекты, направленные на ингибирование цАМФ и активность митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), антагонист высвобождения гистамина и обратный агонист выделения арахидоновой кислоты)

Антагонисты

К ним относятся[10]:

Терапевтический потенциал

H3-гистаминовый рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, вызванных гистаминергической дисфункцией H3R, поскольку он связан с центральной нервной системой и её регуляцией других нейротрансмиттеров[3][4][12]. Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, синдром Паркинсона, ОКР, СДВГ, ASS и аддикции (наркотические)[3][4].

Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения расстройств сна[13]. Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения невропатической боли[14].

Из-за его способности модулировать другие нейротрансмиттеры, лиганды H3-рецепторов исследуются для лечения многочисленных неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистамин/орксинергическая система), нарушения движения (из-за модуляции H3-рецептора дофамина и ГАМК в базальных ганглиях), шизофрению и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), и ведутся исследования, чтобы определить, могут ли лиганды Н3-рецептора быть полезными при модулировании бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин)[4][15].

Имеются также данные о том, что H3-рецептор играет важную роль в этиологии синдроме Туретта[16]. Мыши-модели и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело (стриатум) уменьшает симптомы[12][17][18]. Взаимодействие между гистамином (H3-рецептором) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важной основой развития механизма расстройства[19].

История

  • 1983 H3-рецептор был фармакологически идентифицирован[20].
  • 1988 H3-рецептор был найден в посредничестве ингибирования высвобождения серотонина в коре головного мозга крыс[21].
  • 1997 H3-рецепторы, показали, что модулируют высвобождение ишемического норэпинефрина у животных[22].
  • 1999 H3-рецептор был впервые клонирован[23]
  • 2000 H3-рецепторы названы «новым рубежом при ишемии миокарда»[24].
  • 2002 Выведены H3(-/-) мыши (мыши, которые не имеют этот рецептор)[25].

Примечания

  1. ↑ UniProt, Q9Y5N1 (англ.).
  2. ↑ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (Nov 1990). “Identification of two H3-histamine receptor subtypes” (abstract). Molecular Pharmacology. 38 (5): 610—3. PMID 2172771.
  3. 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. “The Magnificent Two: Histamine and the H3 Receptor as Key Modulators of Striatal Circuitry.” Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 73 (February 2017): 36–40
  4. 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal, and Holger Stark. “Histamine H3 Receptor as a Potential Target for Cognitive Symptoms in Neuropsychiatric Diseases.” Behavioural Brain Research 312 (October 2016): 415–430
  5. ↑ InterPro: IPR003980 Histamine H3 receptor. InterPro. European Bioinformatics Institute.
  6. ↑ Attoub S, Moizo L, Sobhani I, Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A (Jun 2001). “The H3 receptor is involved in cholecystokinin inhibition of food intake in rats”. Life Sciences. 69 (4): 469—78. DOI:10.1016/S0024-3205(01)01138-9. PMID 11459437.
  7. ↑ Bakker RA (Oct 2004). “Histamine H3-receptor isoforms”. Inflammation Research. 53 (10): 509—16. DOI:10.1007/s00011-004-1286-9. PMID 15597144.
  8. ↑ name="pmid15341517">Rouleau A, Héron A, Cochois V, Pillot C, Schwartz JC, Arrang JM (Sep 2004). “Cloning and expression of the mouse histamine H3 receptor: evidence for multiple isoforms”. Journal of Neurochemistry. 90 (6): 1331—8. DOI:10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x. PMID 15341517.
  9. ↑ Krueger KM, Witte DG, Ireland-Denny L; et al. (July 2005). “G protein-dependent pharmacology of histamine H3 receptor ligands: evidence for heterogeneous active state receptor conformations”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314 (1): 271—81. DOI:10.1124/jpet.104.078865. PMID 15821027.
  10. ↑ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R, Pawlowski GP, Fadnis L, Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL (May 1999). “Development of trans-2-[1H-imidazol-4-yl] cyclopropane derivatives as new high-affinity histamine H3 receptor ligands” (abstract). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 289 (2): 1160—8. PMID 10215700.
  11. ↑ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM; et al. (September 2004). “Pharmacological and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist”. Biochem. Pharmacol. 68 (5): 933—45. DOI:10.1016/j.bcp.2004.05.048. PMID 15294456.
  12. 1 2 Bolam, J. Paul, and Tommas J. Ellender. “Histamine and the Striatum.” Neuropharmacology 106 (July 2016): 74–84
  13. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A, Crochet S, Blandina P (Dec 2004). “The histamine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders”. Trends in Pharmacological Sciences. 25 (12): 618—25. DOI:10.1016/j.tips.2004.10.003. PMID 15530639.
  14. ↑ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A, Bingham S, Dalziel RG, Brass A, Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP (Aug 2008). “Novel histamine H3 receptor antagonists GSK189254 and GSK334429 are efficacious in surgically-induced and virally-induced rat models of neuropathic pain”. Pain. 138 (1): 61—9. DOI:10.1016/j.pain.2007.11.006. PMID 18164820.
  15. ↑ Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (Feb 2005). “The histamine H3 receptor: from gene cloning to H3 receptor drugs”. Nature Reviews. Drug Discovery. 4 (2): 107—20. DOI:10.1038/nrd1631. PMID 15665857.
  16. ↑ Cox, Joanna H., Stefano Seri, and Andrea E. Cavanna. “Histaminergic Modulation in Tourette Syndrome.” Expert Opinion on Orphan Drugs 4, no. 2 (February 1, 2016): 205–213
  17. ↑ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito, and Christopher Pittenger. “Histamine Modulation of the Basal Ganglia Circuitry in the Development of Pathological Grooming.” Proceedings of the National Academy of Sciences (June 5, 2017): 6599–6604
  18. ↑ Rapanelli, Maximiliano, and Christopher Pittenger. “Histamine and Histamine Receptors in Tourette Syndrome and Other Neuropsychiatric Conditions.” Neuropharmacology 106 (July 2016): 85–90
  19. ↑ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson, et al. “Histidine Decarboxylase Deficiency Causes Tourette Syndrome: Parallel Findings in Humans and Mice.” Neuron 81, no. 1 (January 8, 2014): 77–90
  20. ↑ Arrang JM, Garbarg M, Schwartz JC (Apr 1983). “Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor”. Nature. 302 (5911): 832—7. DOI:10.1038/302832a0. PMID 6188956.
  21. ↑ Schlicker E, Betz R, Göthert M (May 1988). “Histamine H3 receptor-mediated inhibition of serotonin release in the rat brain cortex”. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 337 (5): 588—90. DOI:10.1007/BF00182737. PMID 3412497.
  22. ↑ Hatta E, Yasuda K, Levi R (Nov 1997). “Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia” (abstract). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 283 (2): 494—500. PMID 9353362.
  23. ↑ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, Jackson MR, Erlander MG (Jun 1999). “Cloning and functional expression of the human histamine H3 receptor” (abstract). Molecular Pharmacology. 55 (6): 1101—7. PMID 10347254.
  24. ↑ Levi R, Smith NC (Mar 2000). “Histamine H(3)-receptors: a new frontier in myocardial ischemia” (abstract). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 292 (3): 825—30. PMID 10688593.
  25. ↑ Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K, Wu Y, Lee DH, Yanai K, Sakurai E, Watanabe T, Liu C, Chen J, Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW (Aug 2002). “Behavioral characterization of mice lacking histamine H(3) receptors”. Molecular Pharmacology. 62 (2): 389—97. DOI:10.1124/mol.62.2.389. PMID 12130692.

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии