WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
5-HT₆-рецептор
Идентификаторы
СимволHTR6 ; 5-HT₆; 5-HT6R
Внешние IDOMIM: 601109 MGI: 1196627 HomoloGene: 673 IUPHAR: 5-HT6 ChEMBL: 3371 GeneCards: HTR6 Gene
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez336215565
EnsemblENSG00000158748ENSMUSG00000028747
UniProtP50406Q9R1C8
RefSeq (мРНК)NM_000871NM_021358
RefSeq (белок)NP_000862NP_067333
Локус (UCSC)Chr 1:
19.99 – 20.01 Mb		Chr 4:
139.06 – 139.08 Mb
Поиск в PubMed
Шаблон: просмотр • обсуждение • править

5-HT₆-рецептор — это подтип серотониновых рецепторов, который связывает эндогенный нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT)[1]. Он относится к классу G-белок-связанных метаботропных рецепторов и связан с Gsα. Он медиирует возбуждающую нейротрансмиссию[1]. Этот рецепторный белок у человека кодируется геном HTR6[2].

Распределение в организме

Рецепторы подтипа 5-HT₆ находятся почти исключительно в центральной нервной системе, прежде всего в головном мозгу[3]. Они широко представлены в разных областях мозга, включая, но не ограничиваясь, обонятельной луковицей, корой больших полушарий (особенно фронтальной и энторинальной корой), прилежащее ядро, полосатое тело (стриатум), хвостатое ядро, гиппокамп и мозжечок.[4][5][6]. С учётом широкой представленности этого подтипа рецепторов в экстрапирамидной системе, лимбике и коре больших полушарий, можно предположить, что рецепторы подтипа 5-HT₆ играют существенную роль в обеспечении таких функций, как контроль движений, регуляция настроения и эмоций, когнитивные функции и память[3][6][7].

Функция

Блокада центральных 5-HT₆-рецепторов увеличивает глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в различных областях мозга,[8][9][10][11] в то время как активация 5-HT₆-рецепторов усиливает ГАМКергическую нейротрансмиссию во всей ЦНС.[12] Антагонисты 5-HT₆-рецепторов также усиливают высвобождение дофамина и норадреналина во фронтальной коре[11][13], в то время как стимуляция 5-HT₆-рецепторов приводит к противоположному эффекту (угнетению выделения дофамина и норадреналина).[12]

Несмотря на то, что 5-HT₆-рецептор функционально является возбуждающим рецептором, большинство их расположены на «тормозящих» ГАМКергических нейронах, и поэтому стимуляция 5-HT₆-рецепторов производит, в целом, эффект общего угнетения активности ЦНС.[12] В соответствии с этим, антагонисты 5-HT₆-рецепторов улучшают когнитивные функции, способность к обучению, внимание и память.[14] Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов, такие, как латрепирдин, идалопирдин (Lu AE58054) и SB-742,457 в настоящее время проходят клинические испытания в качестве потенциальных новых средств лечения болезни Альцгеймера и других форм деменции.[11][15][16] Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов также обладают способностью понижать аппетит и способствовать похудению (снижению массы тела) и вторичному улучшению метаболических показателей, таких, как уровень холестерина в крови, толерантность к глюкозе. Как следствие, PRX-07034, BVT-5,182 и BVT-74,316 — селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов — в настоящее время исследуются как потенциальные средства для лечения ожирения.[17][18]

В последнее время селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов WAY-181,187 и WAY-208,466 показали активность в моделях на крысах таких психических заболеваний, как большая депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Возможно, что эти или какие-либо будущие другие селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов окажутся эффективными средствами для лечения депрессий, тревожных расстройств и/или ОКР.[12][19] В дополнение, недавно выдвинуто обоснованное предположение, что активация 5-HT₆ рецепторов, вероятно, играет важную роль в реализации антидепрессивного и анксиолитического действия серотонинергических антидепрессантов, таких, как СИОЗС, ТЦА, ИМАО.

Вероятно также, что антагонизм ряда атипичных антипсихотиков (например, оланзапина, амисульприда, клозапина, азенапина) к 5-HT₆-рецепторам, наряду с антагонизмом к некоторым другим подтипам серотониновых рецепторов, обуславливает их эффективность в отношении когнитивных нарушений при шизофрении и при депрессиях, а также их антидепрессивные и активирующие свойства и низкую вероятность экстрапирамидных побочных явлений.

Антагонизму вортиоксетина в отношении 5-HT₆-рецепторов (наряду с его антагонизмом в отношении 5-HT₇-рецепторов и некоторых других подтипов) приписывают его способность улучшать когнитивные функции даже у тех депрессивных больных, которые являются нонреспондерами к вортиоксетину с точки зрения улучшения симптомов депрессии.

Генетика

Рецептор подтипа 5-HT₆ кодируется геном HTR6. Поскольку белок, кодируемый этим геном, является нейрорецепторным белком, представленным в основном в ткани мозга, представляется вполне возможным и даже более чем вероятным, что генетические вариации (полиморфизмы) в этом гене могут оказывать влияние на те или иные функции мозга. Исходя из этого предположения, различные исследовательские группы изучали вопрос о том, связаны ли полиморфизмы в этом гене с какими-либо параметрами функционирования мозга, в частности с возможным наличием психических заболеваний у носителя.

Так, например, в 2004 году одна китайская исследовательская группа обнаружила корреляцию между наличием полиморфизма C267T (rs1805054) и болезнью Альцгеймера.[20]

Другая исследовательская группа обнаружила связь этого же полиморфизма (C267T) с болезнью Паркинсона.[21]

Имеются также работы, связывающие этот полиморфизм с предрасположенностью к большой депрессии.

Лиганды

В настоящее время уже найдено большое количество селективных лигандов 5-HT₆-рецепторов. Синтез новых соединений со свойствами селективных агонистов или антагонистов 5-HT₆-рецепторов является в настоящее время перспективной и быстро развивающейся областью современных фармакологических исследований.[22][23][24][25][26][27][28]

Агонисты

  • EMD-386,088 — мощный и селективный агонист 5-HT₆-рецепторов (EC50 1nM)[29]
  • 2-этил-5-метокси-N,N-диметилтриптамин[30]
  • WAY-181,187[12]
  • WAY-208,466[12]
  • N1-(6-хлороимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-сульфонил)триптамин (соединение 11q)[31]
  • N-(инден-5-ил)имидазотиазол-5-сульфонамид (43): Ki = 4.5nM, EC50 = 0.9nM, Emax = 98 %[32]
  • E-6837 — полный агонист человеческих 5-HT₆-рецепторов

Парциальные агонисты

  • E-6801[33]
  • E-6837 — парциальный агонист крысиных 5-HT₆-рецепторов. Активен при пероральном приёме у крыс, вызывает снижение массы тела при хроническом применении.[34]

Антагонисты

  • BVT-5182[35]
  • BVT-74316[36]
  • Церлапирдин
  • EGIS-12233 — смешанный антагонист 5-HT₆- / 5-HT₇-рецепторов
  • Идалопирдин (Lu AE58054) — селективный антагонист 5-HT₆-рецепторов
  • Латрепирдин — неселективный антагонист 5-HT₆-рецепторов[37] и его структурные аналоги[38]
  • MS-245
  • PRX-07034
  • SB-258,585
  • SB-271,046
  • SB-357,134
  • SB-399,885
  • SB-742,457
  • Ro04-6790
  • Атипичные антипсихотики: оланзапин, азенапин, клозапин, амисульприд и др.
  • Вортиоксетин
  • WAY-255315 / SAM-315: Ki = 1.1nM, IC = 13nM[39]

Примечания

  1. 1 2 Kohen R, Metcalf MA, Khan N, Druck T, Huebner K, Lachowicz JE, Meltzer HY, Sibley DR, Roth BL, Hamblin MW (1996). “Cloning, characterization, and chromosomal localization of a human 5-HT₆ serotonin receptor”. J. Neurochem. 66 (1): 47—56. DOI:10.1046/j.1471-4159.1996.66010047.x. PMID 8522988.
  2. ↑ Entrez Gene: HTR6 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 6.
  3. 1 2 Woolley ML, Marsden CA, Fone KC (February 2004). “5-HT₆ receptors”. Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders. 3 (1): 59—79. DOI:10.2174/1568007043482561. PMID 14965245.
  4. ↑ Kohen R, Metcalf MA, Khan N; et al. (January 1996). “Cloning, characterization, and chromosomal localization of a human 5-HT₆ serotonin receptor”. Journal of Neurochemistry. 66 (1): 47—56. DOI:10.1046/j.1471-4159.1996.66010047.x. PMID 8522988.
  5. ↑ Ruat M, Traiffort E, Arrang JM; et al. (May 1993). “A novel rat serotonin (5-HT₆) receptor: molecular cloning, localization and stimulation of cAMP accumulation”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 193 (1): 268—76. DOI:10.1006/bbrc.1993.1619. PMID 8389146.
  6. 1 2 Gérard C, Martres MP, Lefèvre K; et al. (January 1997). “Immuno-localization of serotonin 5-HT₆ receptor-like material in the rat central nervous system”. Brain Research. 746 (1–2): 207—19. DOI:10.1016/S0006-8993(96)01224-3. PMID 9037500.
  7. ↑ Hamon M, Doucet E, Lefèvre K; et al. (August 1999). “Antibodies and antisense oligonucleotide for probing the distribution and putative functions of central 5-HT₆ receptors”. Neuropsychopharmacology. 21 (2 Suppl): 68S—76S. DOI:10.1016/S0893-133X(99)00044-5. PMID 10432491.
  8. ↑ Dawson LA, Nguyen HQ, Li P (May 2000). “In vivo effects of the 5-HT₆ antagonist SB-271046 on striatal and frontal cortex extracellular concentrations of noradrenaline, dopamine, 5-HT, glutamate and aspartate”. British Journal of Pharmacology. 130 (1): 23—6. DOI:10.1038/sj.bjp.0703288. PMC 1572041. PMID 10780993.
  9. ↑ Dawson LA, Nguyen HQ, Li P (November 2001). “The 5-HT₆ receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus”. Neuropsychopharmacology. 25 (5): 662—8. DOI:10.1016/S0893-133X(01)00265-2. PMID 11682249.
  10. ↑ King MV, Sleight AJ, Woolley ML, Topham IA, Marsden CA, Fone KC (August 2004). “5-HT₆ receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation--an effect sensitive to NMDA receptor antagonism”. Neuropharmacology. 47 (2): 195—204. DOI:10.1016/j.neuropharm.2004.03.012. PMID 15223298.
  11. 1 2 3 Upton N, Chuang TT, Hunter AJ, Virley DJ (July 2008). “5-HT₆ receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease”. Neurotherapeutics : the Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 5 (3): 458—69. DOI:10.1016/j.nurt.2008.05.008. PMID 18625457.
  12. 1 2 3 4 5 6 Schechter LE, Lin Q, Smith DL; et al. (May 2008). “Neuropharmacological profile of novel and selective 5-HT₆ receptor agonists: WAY-181187 and WAY-208466”. Neuropsychopharmacology. 33 (6): 1323—35. DOI:10.1038/sj.npp.1301503. PMID 17625499.
  13. ↑ Lacroix LP, Dawson LA, Hagan JJ, Heidbreder CA (February 2004). “5-HT₆ receptor antagonist SB-271046 enhances extracellular levels of monoamines in the rat medial prefrontal cortex”. Synapse. 51 (2): 158—64. DOI:10.1002/syn.10288. PMID 14618683.
  14. ↑ King MV, Marsden CA, Fone KC (September 2008). “A role for the 5-HT1A, 5-HT₄ and 5-HT₆ receptors in learning and memory”. Trends in Pharmacological Sciences. 29 (9): 482—92. DOI:10.1016/j.tips.2008.07.001. PMID 19086256.
  15. ↑ Geldenhuys WJ, Van der Schyf CJ (2008). “Serotonin 5-HT₆ receptor antagonists for the treatment of Alzheimer's disease”. Current Topics in Medicinal Chemistry. 8 (12): 1035—48. DOI:10.2174/156802608785161420. PMID 18691131.
  16. ↑ Geldenhuys WJ, Van der Schyf CJ (July 2009). “The serotonin 5-HT6 receptor: a viable drug target for treating cognitive deficits in Alzheimer's disease”. Expert Review of Neurotherapeutics. 9 (7): 1073—85. DOI:10.1586/ern.09.51. PMID 19589055.
  17. ↑ Heal DJ, Smith SL, Fisas A, Codony X, Buschmann H (February 2008). “Selective 5-HT₆ receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders”. Pharmacology & Therapeutics. 117 (2): 207—31. DOI:10.1016/j.pharmthera.2007.08.006. PMID 18068807.
  18. ↑ Frassetto A, Zhang J, Lao JZ; et al. (October 2008). “Reduced sensitivity to diet-induced obesity in mice carrying a mutant 5-HT₆ receptor”. Brain Research. 1236: 140—4. DOI:10.1016/j.brainres.2008.08.012. PMID 18755168.
  19. ↑ Carr GV, Schechter LE, Lucki I (March 2010). “Antidepressant and anxiolytic effects of selective 5-HT₆ receptor agonists in rats”. Psychopharmacology. 213 (2–3): 499—507. DOI:10.1007/s00213-010-1798-7. PMC 2910165. PMID 20217056.
  20. ↑ Kan R, Wang B, Zhang C, Yang Z, Ji S, Lu Z, Zheng C, Jin F, Wang L (November 2004). “Association of the HTR6 polymorphism C267T with late-onset Alzheimer's disease in Chinese”. Neurosci. Lett. 372 (1–2): 27—9. DOI:10.1016/j.neulet.2004.09.007. PMID 15531082.
  21. ↑ Messina D, Annesi G, Serra P, Nicoletti G, Pasqua A, Annesi F, Tomaino C, Cirò-Candiano IC, Carrideo S, Caracciolo M, Spadafora P, Zappia M, Savettieri G, Quattrone A (12 March 2002). “Association of the 5-HT₆ receptor gene polymorphism C267T with Parkinson's disease”. Neurology. 58 (5): 828—9. DOI:10.1212/wnl.58.5.828. PMID 11889255.
  22. ↑ Trani G, Baddeley SM, Briggs MA, Chuang TT, Deeks NJ, Johnson CN, Khazragi AA, Mead TL, Medhurst AD, Milner PH, Quinn LP, Ray AM, Rivers DA, Stean TO, Stemp G, Trail BK, Witty DR (October 2008). “Tricyclic azepine derivatives as selective brain penetrant 5-HT₆ receptor antagonists”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (20): 5698—700. DOI:10.1016/j.bmcl.2008.08.010. PMID 18793848.
  23. ↑ Liu KG, Lo JR, Comery TA, Zhang GM, Zhang JY, Kowal DM, Smith DL, Di L, Kerns EH, Schechter LE, Robichaud AJ (February 2009). “Identification of a series of benzoxazoles as potent 5-HT₆ ligands”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (4): 1115—7. DOI:10.1016/j.bmcl.2008.12.107. PMID 19152787.
  24. ↑ Lee M, Rangisetty JB, Pullagurla MR; et al. (2005). “1-(1-Naphthyl)piperazine as a novel template for 5-HT₆ serotonin receptor ligands”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (6): 1707—11. DOI:10.1016/j.bmcl.2005.01.031. PMID 15745826.
  25. ↑ Sikazwe D, Bondarev ML, Dukat M, Rangisetty JB, Roth BL, Glennon RA (2006). “Binding of sulfonyl-containing arylalkylamines at human 5-HT₆ serotonin receptors”. J. Med. Chem. 49 (17): 5217—25. DOI:10.1021/jm060469q. PMID 16913710.
  26. ↑ Zhou P, Yan Y, Bernotas R; et al. (2005). “4-(2-Aminoethoxy)-N-(phenylsulfonyl)indoles as novel 5-HT₆ receptor ligands”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (5): 1393—6. DOI:10.1016/j.bmcl.2005.01.005. PMID 15713394.
  27. ↑ Ahmed M, Briggs MA, Bromidge SM; et al. (2005). “Bicyclic heteroarylpiperazines as selective brain penetrant 5-HT₆ receptor antagonists”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (21): 4867—71. DOI:10.1016/j.bmcl.2005.06.107. PMID 16143522.
  28. ↑ Alcalde E, Mesquida N, Frigola J, López-Pérez S, Mercè R (October 2008). “Indene-based scaffolds. Design and synthesis of novel serotonin 5-HT₆ receptor ligands”. Org. Biomol. Chem. 6 (20): 3795—810. DOI:10.1039/b808641a. PMID 18843410.
  29. ↑ Mattsson C, Sonesson C, Sandahl A, Greiner HE, Gassen M, Plaschke J, Leibrock J, Böttcher H (October 2005). “2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (19): 4230—4. DOI:10.1016/j.bmcl.2005.06.067. PMID 16055331.
  30. ↑ Glennon RA, Lee M, Rangisetty JB, Dukat M, Roth BL, Savage JE, McBride A, Rauser L, Hufeisen S, Lee DK (2000). “2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5-HT6 serotonin receptors”. J. Med. Chem. 43 (5): 1011—8. DOI:10.1021/jm990550b. PMID 10715164.
  31. ↑ Cole DC, Stock JR, Lennox WJ, Bernotas RC, Ellingboe JW, Boikess S, Coupet J, Smith DL, Leung L, Zhang GM, Feng X, Kelly MF, Galante R, Huang P, Dawson LA, Marquis K, Rosenzweig-Lipson S, Beyer CE, Schechter LE (November 2007). “Discovery of N1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-5-sulfonyl)tryptamine as a potent, selective, and orally active 5-HT(6) receptor agonist”. Journal of Medicinal Chemistry. 50 (23): 5535—8. DOI:10.1021/jm070521y. PMID 17948978.
  32. ↑ Alcalde E, Mesquida N, López-Pérez S, Frigola J, Mercè R (2009). “Indene-based scaffolds. 2. An indole-indene switch: discovery of novel indenylsulfonamides as 5-HT6 serotonin receptor agonists”. J. Med. Chem. 52 (3): 675—87. DOI:10.1021/jm8009469. PMID 19159187.
  33. ↑ Romero G, Sánchez E, Pujol M, Pérez P, Codony X, Holenz J, Buschmann H, Pauwels PJ (August 2006). “Efficacy of selective 5-HT₆ receptor ligands determined by monitoring 5-HT₆ receptor-mediated cAMP signaling pathways”. Br. J. Pharmacol. 148 (8): 1133—43. DOI:10.1038/sj.bjp.0706827. PMC 1752021. PMID 16865095.
  34. ↑ Fisas A, Codony X, Romero G, Dordal A, Giraldo J, Mercé R, Holenz J, Vrang N, Sørensen RV, Heal D, Buschmann H, Pauwels PJ (August 2006). “Chronic 5-HT₆ receptor modulation by E-6837 induces hypophagia and sustained weight loss in diet-induced obese rats”. Br. J. Pharmacol. 148 (7): 973—83. DOI:10.1038/sj.bjp.0706807. PMC 1751931. PMID 16783408.
  35. ↑ Hugerth A, Brisander M, Wrange U, Kritikos M, Norrlind B, Svensson M, Bisrat M, Ostelius J (February 2006). “Physical characterization of anhydrous and hydrous forms of the hydrochloride salt of BVT.5182 a novel 5-HT₆ receptor antagonist”. Drug Dev Ind Pharm. 32 (2): 185—96. DOI:10.1080/03639040500466122. PMID 16537199.
  36. ↑ Heal DJ, Smith SL, Fisas A, Codony X, Buschmann H (February 2008). “Selective 5-HT₆ receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders”. Pharmacol. Ther. 117 (2): 207—31. DOI:10.1016/j.pharmthera.2007.08.006. PMID 18068807.
  37. ↑ Wu, J; Li, Q; Bezprozvanny, I (2008). “Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington's disease”. Molecular neurodegeneration. 3: 15. DOI:10.1186/1750-1326-3-15. PMC 2577671. PMID 18939977.
  38. ↑ Ivachtchenko AV, Frolov EB, Mitkin OD, Kysil VM, Khvat AV, Okun IM, Tkachenko SE (June 2009). “Synthesis and biological evaluation of novel gamma-carboline analogues of Dimebon as potent 5-HT₆ receptor antagonists”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (12): 3183—7. DOI:10.1016/j.bmcl.2009.04.128. PMID 19443217.
  39. ↑ Liu KG, Robichaud AJ, Bernotas RC; et al. (November 2010). “5-Piperazinyl-3-sulfonylindazoles as potent and selective 5-hydroxytryptamine-6 antagonists”. J. Med. Chem. 53 (21): 7639—46. DOI:10.1021/jm1007825. PMID 20932009.

Для дополнительного чтения

Ссылки

  • 5-HT6. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
  • MeSH serotonin+6+receptor

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии