5-HT₇-рецептор — это один из подтипов серотониновых рецепторов, относящийся к семейству метаботропных G-белок-связанныхрецепторов на мембране клетки. Он активируется нейромедиаторомсеротонином (5-гидрокситриптамином, 5-HT)[1]. Рецепторы подтипа 5-HT₇ связаны с гетеротримерным G-белком Gs, который стимулирует образование внутриклеточных сигнальных молекул (вторичных мессенджеров) — молекул цАМФ.[2][3] Он экспрессируется в различных тканях человека, в особенности в мозге, в желудочно-кишечном тракте и в кровеносных сосудах.[3] В последнее время 5-HT₇-рецептор является мишенью для разработки новых лекарств, предназначенных для лечения различных заболеваний, в частности, лекарств для лечения депрессий, то есть антидепрессантов.[4] Рецепторы подтипа 5-HT₇ кодируются геномHTR7, который у человека транскрипционируется путём альтернативного сплайсинга в 3 различных сплайс-варианта — 5-HT₇(a), 5-HT₇(b), 5-HT₇(d). Вариант 5-HT₇(c) у человека отсутствует, зато имеется у крыс, у которых отсутствует 5-HT₇(d)[5].
Функция
У человеканейромедиаторсеротонин играет важную роль в регуляции различных когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций и реакций. Многие из этих регуляторных функций, по-видимому, осуществляются именно через рецепторы подтипа 5-HT₇. Эти рецепторы, кодируемые геномHTR7, относятся к суперсемейству G-белок-связанных рецепторов. Когда 5-HT₇ рецептор активируется серотонином, запускается нисходящий сигнальный каскад, начинающийся с высвобождения из GPCR-комплекса стимулирующего гетеротримерного G-белка, так называемого Gsα. В свою очередь, этот белок Gsα активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня вторичного мессенджера — циклического аденозинмонофосфата.
В 1983 году было впервые обнаружено свидетельство существования особого подтипа серотониновых рецепторов, функционально сходного с 5-HT₁, но не идентичного ему.[8] Десять лет спустя, в 1993 году, был выделен, клонирован и охарактеризован 5-HT₇-рецептор.[3] После этого стало очевидным, что рецептор, впервые описанный в 1983 году, является именно 5-HT₇-рецептором.[9]
Варианты альтернативного сплайсинга
У человека обнаружены три варианта альтернативного сплайсинга, обозначаемые h5-HT₇(a), h5-HT₇(b) и h5-HT₇(d), которые кодируют рецепторы, отличающиеся лишь C-концом.[5] Вариант рецептора h5-HT₇(a) является вариантом полной длины (445 аминокислот),[3] в то время как вариант h5-HT₇(b) — это тот же белок, обрезанный на 432-й аминокислоте вследствие наличия альтернативного донорского сплайсинг-сайта. Изоформа h5-HT₇(d) отличается: удержание экзоновой кассеты в регионе, кодирующем C-конец белка, вызывает образование аминокислотной последовательности из 479 аминокислот с C-терминальным концом, значительно отличающимся от h5-HT₇(a). Сплайсинг-вариант 5-HT₇(c) обнаруживается в тканях крысы, но не обнаруживается у человека. И наоборот, крысы не экспрессируют вариант сплайсинга, гомологичный человеческому h5-HT₇(d), потому что крысиный ген белка 5-HT₇-рецептора не имеет экзона, необходимого для кодирования этой изоформы.[5] Аффинность различных лекарств к разным вариантам сплайсинга 5-HT₇-рецептора сходна;[10] однако эффективность обратных агонистов (степень их внутренней обратной агонистической активности), судя по всему, зависит от сплайс-варианта рецептора, то есть отличается для разных вариантов сплайсинга.[11]
Клиническое значение
Генбелка 5-HT₇-рецептора является возможным кандидатом на вовлечённость в развитие аутизма и ряда других психических заболеваний.[12]
Лиганды
С рецепторами подтипа 5-HT₇ со средней или высокой степенью аффинитета связывается значительное количество разнообразных лигандов.
Агонисты
Агонисты имитируют эффекты эндогенного лиганда, которым для 5-HT₇-рецепторов является серотонин (связывание серотонина с 5-HT₇-рецепторами приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического АМФ).
N-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-4-арил-1-пиперазин-гексанамиды (могут быть как агонистами, так и антагонистами в зависимости от того, какими радикалами замещена боковая цепь)[19][20]
N,N-диметилтриптамин
RA-7 (1-(2-дифенил)пиперазин)
Антагонисты
Нейтральные антагонисты (также называемые «молчаливыми антагонистами») связываются с рецепторами, но не имеют собственной внутренней активности, и лишь блокируют связывание с рецептором как агонистов, так и обратных агонистов.
Обратные агонисты ингибируют конституциональную (встроенную) активность рецептора, вызывая эффекты, противоположные эффектам агонистов (в случае 5-HT₇-рецептора — эффект снижения содержания в клетке циклического АМФ).[21][22] Обычно в литературе и нейтральные антагонисты, и обратные агонисты описываются вместе под одной рубрикой «антагонисты». В случае 5-HT₇-рецепторов проведение грани между нейтральными антагонистами и обратными агонистами осложняется ещё и тем, что внутренняя антагонистическая (то есть обратная агонистическая) активность различных лигандов-антагонистов различна по отношению к различным вариантам альтернативного сплайсинга 5-HT₇-рецептора. Так, например, месулергин и метерголин считаются нейтральными антагонистами по отношению к изоформам рецептора h5-HT₇(a) и h5-HT₇(d), но проявляют выраженную обратную агонистическую активность по отношению к h5-HT₇(b) варианту сплайсинга 5-HT₇-рецептора.
Нейтральные антагонисты
Сильными антагонистами 5-HT₇-рецепторов являются многие антидепрессанты и многие атипичные антипсихотики, а также некоторые из типичных антипсихотиков (в частности трифлуоперазин, фторфеназин). Это может, наряду с другими механизмами, частично обуславливать антидепрессивный эффект этих антидепрессантов и атипичных антипсихотиков, а также способность указанных антипсихотиков потенцировать действие антидепрессантов.
Антагонистами 5-HT₇-рецепторов являются также многие противомигренозные препараты, такие, как метисергид, кетансерин, ритансерин. Возможно, что антагонизм по отношению к 5-HT₇-рецепторам вносит свой вклад в их антимигренозное профилактическое действие.
Предположение о связи антагонизма к 5-HT₇ с наличием или усилением антидепрессивной активности служило одним из мотивов к разработке вортиоксетина — новейшего СИОЗСН, который, помимо способности к ингибированию обратного захвата серотонина и норадреналина, обладает также тропностью к целому ряду серотониновых рецепторов, в частности является сильным антагонистом 5-HT₇-рецепторов.
Инактивирующие антагонисты являются неконкурентными антагонистами, которые вызывают перманентную нечувствительность рецептора к агонисту (даже после освобождения рецептора от связывания с инактивирующим антагонистоv), что напоминает эффект десенситизации рецепторов, наблюдаемый при их длительной или повторяющейся стимуляции агонистом. Однако инактивация 5-HT₇-рецепторов существующими на сегодня «инактивирующими антагонистами» происходит не по классическим механизмам рецепторной инактивации или десенситизации, таким, как фосфорилирование рецепторного белка, связывание рецепторного белка с бета-арестином или интернализация рецептора (его «проваливание» внутрь клетки).[30] Вместо этого существующие на сегодняшний день инактивирующие антагонисты необратимо или псевдо-необратимо ковалентно связываются с 5-HT₇ рецептором, как показывают опыты с меченым радиоактивным [3H]-рисперидоном.[31][32]
Характерно, что среди инактивирующих антагонистов 5-HT₇-рецепторов, опять-таки, обнаруживаются уже известные антимигренозные соединения, а также уже известные типичные и атипичные антипсихотики.
Возможно, что наличие у бромокриптина и лизурида антидепрессивной активности связано не только с их агонизмом к D₂-рецепторам, но и с их необратимым антагонизмом к 5-HT₇-рецепторам и ряду других серотониновых рецепторов. То же замечание касается рисперидона и палиперидона.
1 2 3 4 Bard JA, Zgombick J, Adham N, Vaysse P, Branchek TA, Weinshank RL (November 1993). “Cloning of a novel human serotonin receptor (5-HT₇) positively linked to adenylate cyclase”. J. Biol. Chem. 268 (31): 23422—6. PMID8226867.
↑ Mnie-Filali O, Lambás-Señas L, Zimmer L, Haddjeri N (December 2007). “5-HT₇ receptor antagonists as a new class of antidepressants”. Drug News Perspect. 20 (10): 613—8. DOI:10.1358/dnp.2007.20.10.1181354. PMID18301795.
1 2 3 Heidmann DE, Metcalf MA, Kohen R, Hamblin MW (April 1997). “Four 5-hydroxytryptamine7 (5-HT₇) receptor isoforms in human and rat produced by alternative splicing: species differences due to altered intron-exon organization”. J. Neurochem. 68 (4): 1372—81. DOI:10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x. PMID9084407.
↑ Krobert KA, Bach T, Syversveen T, Kvingedal AM and Levy FO (2001) The cloned human 5-HT7 receptor splice variants: a comparative characterization of their pharmacology, function and distribution. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 363(6):620-632. (2001). “The cloned human 5-HT7 receptor splice variants: a comparative characterization of their pharmacology, function and distribution”. Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. 363 (6): 620—32. DOI:10.1007/s002100000369. PMID11414657.
↑ Lassig JP, Vachirasomtoon K, Hartzell K, Leventhal M, Courchesne E, Courchesne R, Lord C, Leventhal BL, Cook EH (October 1999). “Physical mapping of the serotonin 5-HT₇ receptor gene (HTR7) to chromosome 10 and pseudogene (HTR7P) to chromosome 12, and testing of linkage disequilibrium between HTR7 and autistic disorder”. Am. J. Med. Genet. 88 (5): 472—5. DOI:10.1002/(SICI)1096-8628(19991015)88:5<472::AID-AJMG7>3.0.CO;2-G. PMID10490701.
↑ Sprouse J, Reynolds L, Li X, Braselton J, Schmidt A (2004). “8-OH-DPAT as a 5-HT₇ agonist: phase shifts of the circadian biological clock through increases in cAMP production”. Neuropharmacology. 46 (1): 52—62. DOI:10.1016/j.neuropharm.2003.08.007. PMID14654097.
↑ Brenchat A, Ejarque M, Zamanillo D, Vela JM, Romero L (August 2011). “Potentiation of Morphine Analgesia by Adjuvant Activation of 5-HT₇ Receptors”. Journal of Pharmacological Sciences. 116 (4): 388—91. DOI:10.1254/jphs.11039sc. PMID21778664.
↑ Brenchat A, Nadal X, Romero L, Ovalle S, Muro A, Sánchez-Arroyos R, Portillo-Salido E, Pujol M, Montero A, Codony X, Burgueño J, Zamanillo D, Hamon M, Maldonado R, Vela JM (June 2010). “Pharmacological activation of 5-HT₇ receptors reduces nerve injury-induced mechanical and thermal hypersensitivity”. Pain. 149 (3): 483—94. DOI:10.1016/j.pain.2010.03.007. PMID20399562.
↑ Brenchat A, Romero L, García M, Pujol M, Burgueño J, Torrens A, Hamon M, Baeyens JM, Buschmann H, Zamanillo D, Vela JM (February 2009). “5-HT₇ receptor activation inhibits mechanical hypersensitivity secondary to capsaicin sensitization in mice”. Pain. 141 (3): 239—47. DOI:10.1016/j.pain.2008.11.009. PMID19118950.
↑ Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, Chen SN, Ahn S, Dietz B, Farnsworth NR, van Breemen RB, Lankin DC, Pauli GF, Bolton JL (2008). “In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent”. J Agric Food Chem. 56 (24): 1718—1726. DOI:10.1021/jf803298z. PMID19049296.
↑ Leopoldo M, Lacivita E, Contino M, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R (2007). “Structure-activity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides, a class of 5-HT7 receptor agents. 2”. J. Med. Chem. 50 (17): 4214—21. DOI:10.1021/jm070487n. PMID17649988.
↑ Leopoldo M, Berardi F, Colabufo NA; et al. (2004). “Structure-affinity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinealkylamides, a new class of 5-hydroxytryptamine7 receptor agents”. J. Med. Chem. 47 (26): 6616—24. DOI:10.1021/jm049702f. PMID15588097.
↑ Pittalà V, Salerno L, Modica M, Siracusa MA, Romeo G (2007). “5-HT₇ receptor ligands: recent developments and potential therapeutic applications”. Mini Rev Med Chem. 7 (9): 945—60. DOI:10.2174/138955707781662663. PMID17897083.
↑ Volk B, Barkóczy J, Hegedus E; et al. (April 2008). “(Phenylpiperazinyl-butyl)oxindoles as selective 5-HT₇ receptor antagonists”. J. Med. Chem. 51 (8): 2522—32. DOI:10.1021/jm070279v. PMID18361484.
1 2 Romero G, Pujol M, Pauwels PJ (2006). “Reanalysis of constitutively active rat and human 5-HT₇(a) receptors in HEK-293F cells demonstrates lack of silent properties for reported neutral antagonists”. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 374 (1): 31—9. DOI:10.1007/s00210-006-0093-y. PMID16967291.
↑ Forbes IT, Dabbs S, Duckworth DM; et al. (February 1998). “(R)-3,N-dimethyl-N-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl) propyl]benzenesulfonamide: the first selective 5-HT₇ receptor antagonist”. J. Med. Chem. 41 (5): 655—7. DOI:10.1021/jm970519e. PMID9513592.
1 2 Mahé C, Loetscher E, Feuerbach D, Müller W, Seiler MP, Schoeffter P (2004). “Differential inverse agonist efficacies of SB-258719, SB-258741 and SB-269970 at human recombinant serotonin 5-HT7 receptors”. Eur. J. Pharmacol. 495 (2–3): 97—102. DOI:10.1016/j.ejphar.2004.05.033. PMID15249157.
↑ Lovell PJ, Bromidge SM, Dabbs S, Duckworth DM, Forbes IT, Jennings AJ, King FD, Middlemiss DN, Rahman SK, Saunders DV, Collin LL, Hagan JJ, Riley GJ and Thomas DR (2000) A novel, potent, and selective 5-HT₇ antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl) phen ol (SB-269970). J Med Chem 43(3):342-345. (2000). “A novel, potent, and selective 5-HT₇ antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl) phen ol (SB-269970)”. Journal of Medical Chemistry. 43 (3): 342—5. DOI:10.1021/jm991151j. PMID10669560.
↑ Forbes IT, Douglas S, Gribble AD; et al. (November 2002). “SB-656104-A: a novel 5-HT₇ receptor antagonist with improved in vivo properties”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (22): 3341—4. DOI:10.1016/S0960-894X(02)00690-X. PMID12392747.
↑ Zhang J, Ferguson SS, Barak LS, Aber MJ, Giros B, Lefkowitz RJ and Caron MG (1997) Molecular mechanisms of G protein-coupled receptor signaling: role of G protein-coupled receptor kinases and arrestins in receptor desensitization and resensitization. Receptors Channels 5(3-4):193-199. (1997). “Molecular mechanisms of G protein-coupled receptor signaling: role of G protein-coupled receptor kinases and arrestins in receptor desensitization and resensitization”. Receptors & channels. 5 (3–4): 193—9. PMID9606723.
1 2 3 4 Smith C, Rahman T, Toohey N, Mazurkiewicz J, Herrick-Davis K and Teitler M (2006) Risperidone irreversibly binds to and inactivates the h5-HT₇ serotonin receptor. Mol Pharmacol 70(4):1264-1270. (2006). “Risperidone irreversibly binds to and inactivates the h5-HT7 serotonin receptor”. Molecular Pharmacology. 70 (4): 1264—70. DOI:10.1124/mol.106.024612. PMID16870886.
Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.
2019-2025 WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии