Блокада центральных 5-HT₆-рецепторов увеличивает глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в различных областях мозга,[8][9][10][11] в то время как активация 5-HT₆-рецепторов усиливает ГАМКергическую нейротрансмиссию во всей ЦНС.[12] Антагонисты 5-HT₆-рецепторов также усиливают высвобождение дофамина и норадреналина во фронтальной коре[11][13], в то время как стимуляция 5-HT₆-рецепторов приводит к противоположному эффекту (угнетению выделения дофамина и норадреналина).[12]
Несмотря на то, что 5-HT₆-рецептор функционально является возбуждающим рецептором, большинство их расположены на «тормозящих» ГАМКергических нейронах, и поэтому стимуляция 5-HT₆-рецепторов производит, в целом, эффект общего угнетения активности ЦНС.[12] В соответствии с этим, антагонисты 5-HT₆-рецепторов улучшают когнитивные функции, способность к обучению, внимание и память.[14] Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов, такие, как латрепирдин, идалопирдин (Lu AE58054) и SB-742,457 в настоящее время проходят клинические испытания в качестве потенциальных новых средств лечения болезни Альцгеймера и других форм деменции.[11][15][16] Селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов также обладают способностью понижать аппетит и способствовать похудению (снижению массы тела) и вторичному улучшению метаболических показателей, таких, как уровень холестерина в крови, толерантность к глюкозе. Как следствие, PRX-07034, BVT-5,182 и BVT-74,316 — селективные антагонисты 5-HT₆-рецепторов — в настоящее время исследуются как потенциальные средства для лечения ожирения.[17][18]
В последнее время селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов WAY-181,187 и WAY-208,466 показали активность в моделях на крысах таких психических заболеваний, как большая депрессия, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Возможно, что эти или какие-либо будущие другие селективные агонисты 5-HT₆-рецепторов окажутся эффективными средствами для лечения депрессий, тревожных расстройств и/или ОКР.[12][19] В дополнение, недавно выдвинуто обоснованное предположение, что активация 5-HT₆ рецепторов, вероятно, играет важную роль в реализации антидепрессивного и анксиолитического действия серотонинергических антидепрессантов, таких, как СИОЗС, ТЦА, ИМАО.
Вероятно также, что антагонизм ряда атипичных антипсихотиков (например, оланзапина, амисульприда, клозапина, азенапина) к 5-HT₆-рецепторам, наряду с антагонизмом к некоторым другим подтипам серотониновых рецепторов, обуславливает их эффективность в отношении когнитивных нарушений при шизофрении и при депрессиях, а также их антидепрессивные и активирующие свойства и низкую вероятность экстрапирамидных побочных явлений.
Антагонизму вортиоксетина в отношении 5-HT₆-рецепторов (наряду с его антагонизмом в отношении 5-HT₇-рецепторов и некоторых других подтипов) приписывают его способность улучшать когнитивные функции даже у тех депрессивных больных, которые являются нонреспондерами к вортиоксетину с точки зрения улучшения симптомов депрессии.
Генетика
Рецептор подтипа 5-HT₆ кодируется геномHTR6.
Поскольку белок, кодируемый этим геном, является нейрорецепторным белком, представленным в основном в ткани мозга, представляется вполне возможным и даже более чем вероятным, что генетические вариации (полиморфизмы) в этом гене могут оказывать влияние на те или иные функции мозга. Исходя из этого предположения, различные исследовательские группы изучали вопрос о том, связаны ли полиморфизмы в этом гене с какими-либо параметрами функционирования мозга, в частности с возможным наличием психических заболеваний у носителя.
Другая исследовательская группа обнаружила связь этого же полиморфизма (C267T) с болезнью Паркинсона.[21]
Имеются также работы, связывающие этот полиморфизм с предрасположенностью к большой депрессии.
Лиганды
В настоящее время уже найдено большое количество селективных лигандов 5-HT₆-рецепторов. Синтез новых соединений со свойствами селективных агонистов или антагонистов 5-HT₆-рецепторов является в настоящее время перспективной и быстро развивающейся областью современных фармакологических исследований.[22][23][24][25][26][27][28]
Агонисты
EMD-386,088 — мощный и селективный агонист 5-HT₆-рецепторов (EC50 1nM)[29]
E-6837 — парциальный агонист крысиных 5-HT₆-рецепторов. Активен при пероральном приёме у крыс, вызывает снижение массы тела при хроническом применении.[34]
↑ Hamon M, Doucet E, Lefèvre K; et al. (August 1999). “Antibodies and antisense oligonucleotide for probing the distribution and putative functions of central 5-HT₆ receptors”. Neuropsychopharmacology. 21 (2 Suppl): 68S—76S. DOI:10.1016/S0893-133X(99)00044-5. PMID10432491.
↑ Dawson LA, Nguyen HQ, Li P (November 2001). “The 5-HT₆ receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus”. Neuropsychopharmacology. 25 (5): 662—8. DOI:10.1016/S0893-133X(01)00265-2. PMID11682249.
1 2 3 4 5 6 Schechter LE, Lin Q, Smith DL; et al. (May 2008). “Neuropharmacological profile of novel and selective 5-HT₆ receptor agonists: WAY-181187 and WAY-208466”. Neuropsychopharmacology. 33 (6): 1323—35. DOI:10.1038/sj.npp.1301503. PMID17625499.
↑ Lacroix LP, Dawson LA, Hagan JJ, Heidbreder CA (February 2004). “5-HT₆ receptor antagonist SB-271046 enhances extracellular levels of monoamines in the rat medial prefrontal cortex”. Synapse. 51 (2): 158—64. DOI:10.1002/syn.10288. PMID14618683.
↑ King MV, Marsden CA, Fone KC (September 2008). “A role for the 5-HT1A, 5-HT₄ and 5-HT₆ receptors in learning and memory”. Trends in Pharmacological Sciences. 29 (9): 482—92. DOI:10.1016/j.tips.2008.07.001. PMID19086256.
↑ Kan R, Wang B, Zhang C, Yang Z, Ji S, Lu Z, Zheng C, Jin F, Wang L (November 2004). “Association of the HTR6 polymorphism C267T with late-onset Alzheimer's disease in Chinese”. Neurosci. Lett. 372 (1–2): 27—9. DOI:10.1016/j.neulet.2004.09.007. PMID15531082.
↑ Trani G, Baddeley SM, Briggs MA, Chuang TT, Deeks NJ, Johnson CN, Khazragi AA, Mead TL, Medhurst AD, Milner PH, Quinn LP, Ray AM, Rivers DA, Stean TO, Stemp G, Trail BK, Witty DR (October 2008). “Tricyclic azepine derivatives as selective brain penetrant 5-HT₆ receptor antagonists”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (20): 5698—700. DOI:10.1016/j.bmcl.2008.08.010. PMID18793848.
↑ Liu KG, Lo JR, Comery TA, Zhang GM, Zhang JY, Kowal DM, Smith DL, Di L, Kerns EH, Schechter LE, Robichaud AJ (February 2009). “Identification of a series of benzoxazoles as potent 5-HT₆ ligands”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (4): 1115—7. DOI:10.1016/j.bmcl.2008.12.107. PMID19152787.
↑ Lee M, Rangisetty JB, Pullagurla MR; et al. (2005). “1-(1-Naphthyl)piperazine as a novel template for 5-HT₆ serotonin receptor ligands”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (6): 1707—11. DOI:10.1016/j.bmcl.2005.01.031. PMID15745826.
↑ Sikazwe D, Bondarev ML, Dukat M, Rangisetty JB, Roth BL, Glennon RA (2006). “Binding of sulfonyl-containing arylalkylamines at human 5-HT₆ serotonin receptors”. J. Med. Chem. 49 (17): 5217—25. DOI:10.1021/jm060469q. PMID16913710.
↑ Zhou P, Yan Y, Bernotas R; et al. (2005). “4-(2-Aminoethoxy)-N-(phenylsulfonyl)indoles as novel 5-HT₆ receptor ligands”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (5): 1393—6. DOI:10.1016/j.bmcl.2005.01.005. PMID15713394.
↑ Ahmed M, Briggs MA, Bromidge SM; et al. (2005). “Bicyclic heteroarylpiperazines as selective brain penetrant 5-HT₆ receptor antagonists”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (21): 4867—71. DOI:10.1016/j.bmcl.2005.06.107. PMID16143522.
↑ Alcalde E, Mesquida N, Frigola J, López-Pérez S, Mercè R (October 2008). “Indene-based scaffolds. Design and synthesis of novel serotonin 5-HT₆ receptor ligands”. Org. Biomol. Chem. 6 (20): 3795—810. DOI:10.1039/b808641a. PMID18843410.
↑ Mattsson C, Sonesson C, Sandahl A, Greiner HE, Gassen M, Plaschke J, Leibrock J, Böttcher H (October 2005). “2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (19): 4230—4. DOI:10.1016/j.bmcl.2005.06.067. PMID16055331.
↑ Glennon RA, Lee M, Rangisetty JB, Dukat M, Roth BL, Savage JE, McBride A, Rauser L, Hufeisen S, Lee DK (2000). “2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5-HT6 serotonin receptors”. J. Med. Chem. 43 (5): 1011—8. DOI:10.1021/jm990550b. PMID10715164.
↑ Cole DC, Stock JR, Lennox WJ, Bernotas RC, Ellingboe JW, Boikess S, Coupet J, Smith DL, Leung L, Zhang GM, Feng X, Kelly MF, Galante R, Huang P, Dawson LA, Marquis K, Rosenzweig-Lipson S, Beyer CE, Schechter LE (November 2007). “Discovery of N1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-5-sulfonyl)tryptamine as a potent, selective, and orally active 5-HT(6) receptor agonist”. Journal of Medicinal Chemistry. 50 (23): 5535—8. DOI:10.1021/jm070521y. PMID17948978.
↑ Alcalde E, Mesquida N, López-Pérez S, Frigola J, Mercè R (2009). “Indene-based scaffolds. 2. An indole-indene switch: discovery of novel indenylsulfonamides as 5-HT6 serotonin receptor agonists”. J. Med. Chem. 52 (3): 675—87. DOI:10.1021/jm8009469. PMID19159187.
↑ Hugerth A, Brisander M, Wrange U, Kritikos M, Norrlind B, Svensson M, Bisrat M, Ostelius J (February 2006). “Physical characterization of anhydrous and hydrous forms of the hydrochloride salt of BVT.5182 a novel 5-HT₆ receptor antagonist”. Drug Dev Ind Pharm. 32 (2): 185—96. DOI:10.1080/03639040500466122. PMID16537199.
↑ Heal DJ, Smith SL, Fisas A, Codony X, Buschmann H (February 2008). “Selective 5-HT₆ receptor ligands: progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders”. Pharmacol. Ther. 117 (2): 207—31. DOI:10.1016/j.pharmthera.2007.08.006. PMID18068807.
↑ Ivachtchenko AV, Frolov EB, Mitkin OD, Kysil VM, Khvat AV, Okun IM, Tkachenko SE (June 2009). “Synthesis and biological evaluation of novel gamma-carboline analogues of Dimebon as potent 5-HT₆ receptor antagonists”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (12): 3183—7. DOI:10.1016/j.bmcl.2009.04.128. PMID19443217.
↑ Liu KG, Robichaud AJ, Bernotas RC; et al. (November 2010). “5-Piperazinyl-3-sulfonylindazoles as potent and selective 5-hydroxytryptamine-6 antagonists”. J. Med. Chem. 53 (21): 7639—46. DOI:10.1021/jm1007825. PMID20932009.
Для дополнительного чтения
Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (2002). “Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors”. Pharmacol. Biochem. Behav. 71 (4): 533—54. DOI:10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID11888546.
Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A; et al. (2002). “Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction”. Pharmacol. Ther. 92 (2–3): 179—212. DOI:10.1016/S0163-7258(01)00169-3. PMID11916537.
Van Oekelen D, Luyten WH, Leysen JE (2003). “5-HT2A and 5-HT2C receptors and their atypical regulation properties”. Life Sci. 72 (22): 2429—49. DOI:10.1016/S0024-3205(03)00141-3. PMID12650852.
Dubertret C, Hanoun N, Adès J; et al. (2004). “Family-based association study of the serotonin-6 receptor gene (C267T polymorphism) in schizophrenia”. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 126 (1): 10—5. DOI:10.1002/ajmg.b.20120. PMID15048641.
Ullmer C, Schmuck K, Kalkman HO, Lübbert H (1995). “Expression of serotonin receptor mRNAs in blood vessels”. FEBS Lett. 370 (3): 215—21. DOI:10.1016/0014-5793(95)00828-W. PMID7656980.
Kohen R, Metcalf MA, Khan N; et al. (1996). “Cloning, characterization, and chromosomal localization of a human 5-HT6 serotonin receptor”. J. Neurochem. 66 (1): 47—56. DOI:10.1046/j.1471-4159.1996.66010047.x. PMID8522988.
Orlacchio A, Kawarai T, Paciotti E; et al. (2002). “Association study of the 5-hydroxytryptamine(6) receptor gene in Alzheimer's disease”. Neurosci. Lett. 325 (1): 13—6. DOI:10.1016/S0304-3940(02)00221-5. PMID12023056.
Ham BJ, Kim YH, Choi MJ; et al. (2004). “Serotonergic genes and personality traits in the Korean population”. Neurosci. Lett. 354 (1): 2—5. DOI:10.1016/S0304-3940(03)00753-5. PMID14698468.
Bernotas R, Lenicek S, Antane S; et al. (2005). “1-(2-Aminoethyl)-3-(arylsulfonyl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor ligands”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (22): 5499—502. DOI:10.1016/j.bmcl.2004.09.003. PMID15482912.
Kang H, Lee WK, Choi YH; et al. (2005). “Molecular analysis of the interaction between the intracellular loops of the human serotonin receptor type 6 (5-HT6) and the alpha subunit of GS protein”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 329 (2): 684—92. DOI:10.1016/j.bbrc.2005.02.040. PMID15737640.
Tao WA, Wollscheid B, O'Brien R; et al. (2005). “Quantitative phosphoproteome analysis using a dendrimer conjugation chemistry and tandem mass spectrometry”. Nat. Methods. 2 (8): 591—8. DOI:10.1038/nmeth776. PMID16094384.
Yun HM, Kim S, Kim HJ; et al. (2007). “The novel cellular mechanism of human 5-HT6 receptor through an interaction with Fyn”. J. Biol. Chem. 282 (8): 5496—505. DOI:10.1074/jbc.M606215200. PMID17189269.
Ссылки
5-HT6(неопр.).IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.
2019-2025 WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии