Мотилин | |
---|---|
Трёхмерная структура мотилина[1] | |
Обозначения | |
Символы | MLN |
CAS | 52906-92-0 |
Entrez Gene | 4295 |
HGNC | 7141 |
OMIM | 158270 |
PDB | 1lbj |
RefSeq | NM_001040109 |
UniProt | P12872 |
Другие данные | |
Локус | 6-я хр. , 6p21.31 |
Мотилин — полипептидный гормон, вырабатываемый эндокринными М-клетками эпителиальной выстилки тонкого кишечника. Уровень мотилина в крови повышается с периодичностью в 100 минут в промежутках между приемами пищи.[2] Мотилин является главным регулятором межпищеварительных моторных мигрирующих комплексов. Он также стимулирует выработку пепсиногена главными клетками слизистой желудка. Гормон впервые был выделен Брауном (J.C. Brown) в результате очистки секретина.
Мотилин был открыт командой исследователей во главе с Брауном (John C. Brown) из Университета Британской Колумбии в 1967 году в результате экспериментов по влиянию рН в двенадцатиперстной кишке на сократительную деятельность желудка у собак. Браун успешно выделил активный гормон в чистой форме путём очистки фракции секретина свиньи на карбоксиметилцелюллозе, и окончательно определил его химическую структуру в 1973 году.[3]
Имеет массу 2698 Да. Состоит из 22 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:
Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln[4]
В результате ЯМР-спектроскопии мотилина в кислом бицеллярном растворе было обнаружено, что его молекула имеет альфа-спиральную структуру между Glu9 и Lys20, а её N-конец организован в β-складчатость.[1]
Аминокислотная последовательность мотилина кодируется геном MLN, расположенным на коротком плече 6 хромосомы.[5] Продуктом транскрипции и последующей трансляции этого гена является предшественник мотилина, промотилин. Существует три изоформы предшественника мотилина, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга первичного транскрипта гена, длиной в 115, 114 и 108 аминокислотных остатков. Вследствие протеолитического процессинга всех трех изоформ предшественников, образуется один и тот же зрелый пептид длиной в 22 аминокислотных остатков.[6]
Аминокислотные последовательности предшественников мотилина и грелина — ещё одного пептидного гастроинтестинального гормона — совпадают почти на 50 % , а зрелые молекулы сходны в аминокислотной последовательности на 36 %.[7] На основании структурного сходства эти пептиды объединяют в единое семейство мотилина.[8]
Мотилин играет особую роль в периодической моторной деятельности желудочно-кишечного тракта, а именно в развитии мигрирующего миоэлектрического (моторного) комплекса (ММК), возникающего в период между приемами пищи, у человека и некоторых млекопитающих. ММК возникает гладкомышечных клетках тела желудка и продвигается («мигрирует») в дистальном направлении. Значение этой сократительной деятельности ЖКТ состоит в продвижении по пищеварительному тракту остатков пищи, пищеварительных соков, слизи, скоплений бактерий.[8]
Мигрирующий моторный комплекс состоит из четырёх циклически повторяющихся фаз: после длительного периода относительного покоя (фаза 1; продолжительность около 1 часа) и эпизодических, постепенно нарастающих сокращений (фаза 2; продолжительность около 30 мин), двигательная активность резко возрастает — возникают интенсивные ритмические сокращения (фаза 3; продолжительность около 15 мин), которые затем в течение короткого времени стихают (фаза 4). Пик концентрации мотилина в крови приходится на 3 фазу ММК.[9] Внутривенное введение мотилина преждевременно вызывает сокращения, характерные для третьей фазы ММК[10].
Мотилин усиливает секрецию пепсиногена главными клетками желудка.[11] Он также влияет на эндокринную функцию поджелудочной железы, стимулируя выделение клетками островков Лангерханса инсулина[12], панкреатического полипептида и соматостатина[13]. Сравнительно недавние исследования также обнаружили, что мотилин стимулирует пролиферацию преадипоцитов и дифференцировку адипоцитов, а также способствует накоплению последними жиров.[14]
Экспрессия гена MLN различна в клетках разных отделов ЦНС. Наибольшая концентрация мотилина у человека обнаружена в гиппокампе, наименьшая — в полушариях конечного мозга.[15] У животных распределение мотилин-экспрессирующих клеток в ЦНС несколько иное. К примеру, у кошек наибольшая концентрация мотилина выявлена в гипоталамусе, наименьшая — в мосту[16]; у крыс его концентрация самая высокая в мозжечке.[17] Предполагается, что мотилин является нейромедиатором[18], однако его роль и значение в центральной нервной системе изучены недостаточно.
Мотилин выделяется в кровоток эндокринными М-клетками (не путать с М-клетками пейеровых бляшек), расположенными на дне крипт слизистой тонкого кишечника (в особенности двенадцатиперстной и тощей кишки).[3] Механизмы регуляции секреции мотилина до конца не выяснены, однако известно, что присутствие в просвете двенадцатиперстной кишки желчи значительно усиливает его выделение.[19] Наличие кислого химуса в двенадцатиперстной кишке снижает выделение мотилина. Концентрация мотилина в плазме значительно снижается при приеме пищи и продолжает оставаться низкой до тех пор, пока продолжается характерная для процесса переваривания моторная активность желудка.[20] Исследования также показали, что секреция мотилина контролируется холинэргическими невагальными эфферентами к М-клеткам.[21] Высвобождение мотилина стимулируется простагландином Е2 и бомбезином, и угнетается соматостатином и адреналином.[22] Сам мотилин вызывает секрецию ещё большего его количества М-клетками, то есть существует положительная обратная связь между его концентрацией в крови и выделением.[23]
Некоторые антибиотики класса макролидов (например, эритромицин и азитромицин) имеют ряд побочных эффектов, связанных с влиянием на функцию желудочно-кишечного тракта. Этот факт объясняется тем, что данные соединения являются агонистами мотилина, действуя на гладкомышечные клетки стенок ЖКТ через рецепторы мотилина. В связи с этим рассматривается использование в клинике этих веществ в качестве прокинетиков — препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта.[8]
Исследования показывают, что эритромицин, действуя через рецепторы мотилина, вызывает появление интенсивных ритмических сокращений мышечных слоев желудка, подобных наблюдаемым во время третьей фазы мигрирующего моторного комплекса, а также стимулирует кишечную перистальтику.[24] Азитромицин вызывает подобные эритромицину изменения в двигательной активности желудочно-кишечного тракта.[25] Однако применение их в качестве прокинетиков ограничено из-за антибактериальных свойств.
На основе эритромицина синтезированы другие макролидные соединения, обладающие меньшей антибактериальной и более высокой прокинетической активностью, названные «мотилидами» (англ. motilide, motilin-like macrolide).[26][27] Мотилиды, такие как ABT-229 и митемцинал, имеют высокий потенциал применения в клинике для лечения расстройств двигательной активности желудка и кишечника.
Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".
Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.
Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .