WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте

Прое́кт «Ра́ковый гено́м» (англ. Cancer Genome Project) — исследовательский проект при Институте Сенгера, нацеленный на поиск мутаций, ведущих к развитию раковых заболеваний человека. Проект был запущен Майклом Стрэттоном[en][1] в 2000 году, и возглавляется им и его коллегой Питером Кэмпбеллем[2]. «Раковый геном», как и аналогичный проект «Атлас Ракового Генома» (англ. The Cancer Genome Atlas (TCGA)) при Национальном институте рака в США, ставит своей целью усовершенствование диагностики, лечения и предотвращения опухолевых заболеваний посредством изучения молекулярных основ их развития[3].

С помощью методов высокопроизводительного секвенирования исследуется генетический материал из опухолей различных типов. Результаты публикуются в базе данных Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC), самой полной из имеющихся баз данных о генетических изменениях в раковых клетках[4]. По состоянию 11 мая 2017 года, выпущена 81 версия от 9 мая 2017 года[5]. База обновляется раз в три месяца.

Совместно с Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, «Раковый геном» развивает базу данных Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)[6], содержащую информацию о скрининге противоопухолевых препаратов. Целью коллаборации является усовершенствование лечения раковых заболеваний на основе предсказания возможной реакции организма пациента на противоопухолевый препарат.

Исследовательская группа, работающая над проектом «Раковый геном», публикует на портале Института Сенгера разработанные ими программы для работы с данными о раковых геномах: BioView и AutoCSA (программы для детекции мутаций), Allele-Specific Copy number Analysis of Tumors (ASCAT) и другие[7].

Система COSMIC

COSMIC
Содержимое
Описание Список соматических мутаций в опухолях
Контакты
Исследовательский центр Институт Сенгера
Дата выпуска 4 февраля 2004 года
Доступность
Сайт http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic

Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) — одна из самых больших и полных онлайн баз данных соматических мутаций, свойственных различным типам опухолевых заболеваний человека. Обновляется раз в три месяца. По состоянию 11 мая 2017 года, выпущена 81 версия от 9 мая 2017 года[5].

Система пополняется двумя способами[8]. Первый – ручной сбор данных курирующими экспертами; источником служат рецензируемые издания, из которых эксперты отбирают информацию и вносят ее в систему. Второй – полуавтоматический сбор данных:  загружаются данные по масштабному скринингу больших раковых геномов и экзомов из баз TCGA и ICGC.

Накопленная COSMIC информация о 2500 раковых заболеваниях человека делает возможными выводы о соответствии мутаций определенному типу опухоли. Представленные в COSMIC данные подтверждаются научными публикациями (около 20 000 статей PubMed), тщательно отбираемыми кураторами (около 30 % публикаций отвергаются)[4]. Все данные, представленные в COSMIC, доступны для скачивания в нескольких форматах после регистрации на сайте.

История

База данных была запущена 4 февраля 2004 года и содержала информацию о четырёх генах: HRAS, KRAS, NRAS and BRAF[9]. К концу 2005 в базе данных были представлены последовательности 529 генов из 115 327 опухолей, содержащие 20 981 мутацию[10]. К концу августа 2009 года COSMIC включал данные, полученные в ходе 1,5 миллионов экспериментов и описывающие более 90 000 мутаций в 13 423 генах почти в 370 000 типов опухолей[11]. 48-ая версия COSMIC, выпущенная в июле 2010, содержала 141 212 мутаций, определенных в ходе более чем 2,76 миллионов экспериментов для более 50 000 типов опухолей[12]. 70-ая версия (август 2014 года), включала уже 2 002 811 точечных мутаций в кодирующих последовательностях, определенных для свыше миллиона опухолей человека. Кроме мутаций данного типа, в 70-ой версии уже описаны более 6 миллионов мутаций в некодирующих областях, 10 534 слияний генов, 61 299 геномных перестроек, 695 504 участков с нарушенной копийностью и более 60 миллионов случаев изменения экспрессии генов[4].

Гены, мутации которых наиболее характерны для аденокарциномы шейки матки (получено с помощью 72-ой версии COSMIC)

COSMIC

COSMIC предоставляет доступ ко всем данным в системе. Система включает ряд инструментов[13]: Cancer Browser, Genome Browser, GA4GH Beacon, COSMIC-3D (Бета-режим), CONAN.

Cancer Browser

Cancer Browser позволяет проанализировать информацию о свыше 2500 типах раковых заболеваний. Выбрав тип ткани (44 вариантов в версии 80)[14] и её гистологии, можно получить данные о встречаемости в них мутаций. К примеру, можно получить график, отображающий наиболее часто мутирующие гены, аннотированные в Cancer Gene Census, и частоты их мутации, определяемые как отношение числа образцов с мутациями (показано синим) к числу проанализированных образцов (показано красным).

Genome Browser

Genome Browser позволяет осуществить поиск информации о мутациях в интересующем гене. Так, для гена транскрипционного фактора p53 (TP53)[15] в 72-ой версии COSMIC представлены данные, основанные на анализе 104 011 индивидуальных образцов и 27 507 из них несли мутации данного гена. Также приведены 2213 статьи PubMed с описанием и ссылками на источники.

GA4GH Beacon

GA4GH (Глобальный альянс геномики и здоровья, англ. Global Alliance for Genomics and & Health) Beacon[16] — это сервис для предоставления COSMIC генетических данных сообществом.

COSMIC-3D

COSMIC-3D – интерфейс для изучения раковых мутаций по трехмерной структуре белка; впервые представлен в 80 выпуске COSMIC[5], подготовлен в партнерстве с with Astex Pharmaceuticals (Cambridge, UK). Инструмент показывает трехмерную визуализацию более чем 8000 белков, на которых отмечены мутации из базы COSMIC, а также их частота и эффект.

CONAN

CONAN[17] – инструмент для анализа вариаций числа копий генов.

COSMIC Cell Line Project

COSMIC Cell Line Project содержит информацию о полном секвенировании экзомов более чем 1015 различных раковых клеточных линий. Экзомы добавляются непосредственно после их получения, до публикации[4]. Использование COSMIC Cell Line Project позволяет осуществлять более осмысленный выбор клеточных линий для исследований и более качественную интерпретацию результатов.

Cancer Gene Census

Cancer Gene Census содержит список генов (616 на май 2017, версия 81)[18] и информацию об их вкладе в развитие раковых заболеваний. Вся представленная информация подтверждена литературными данными (как минимум двумя независимыми публикациями).

Genomics of Drug Sensitivity in Cancer

«Volcano plot» для цисплатина (получено с помощью 5-ой версии GDSC)
«Elastic net plot» для цисплатина (получено с помощью 5-ой версии GDSC)

Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) — дополнительный ресурс проекта «Раковый геном», содержащий информацию о чувствительности свыше 700 опухолевых клеточных линий к более чем 140 противораковым препаратам, а также предоставляющий данные о корреляции между мутациями и чувствительностью к препаратам[6]. Представленные в GDSC данные были получены высокопроизводительным скринингом, проводимым в рамках проекта «Раковый геном» Институтом Сенгера и Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне для коллекции из свыше 1000 клеточных линий[19]. Соединения, выбранные для скрининга, включают как препараты одобренные для применения в клинике и проходящие клинические испытания, так и препараты ещё находящиеся в разработке. Данные соединения воздействуют на целый ряд мишеней, в том числе на компоненты сигнальных путей с участием тирозин-киназных рецепторов, контроля клеточного цикла и системы ответа на повреждение ДНК.

Неотъемлемым свойством GDSC является интеграция информации как о раковых геномах, так и о чувствительности опухолевых клеток к препаратам. С целью выявления маркеров для предсказания ответа на препарат применяются 2 дополняющих друг друга аналитических подхода[19].

Первый поход — multivariate analysis of variance (MANOVA), разновидность метода ANOVA, используется для определения корреляции между чувствительностью к препарату (по IC50 и наклону кривой доза-эффект) и изменениями в геноме клетки (точечными мутациями, амплификациями или делециями генов и др.)[19]. При этом для каждой пары препарат-ген MANOVA определяется характер эффекта и статистическая значимость связи. Данные представляются в виде «Volcano plot». Размер отображаемых кружков соответствует числу событий, взятых для анализа. Наведение на кружок позволяет узнать информацию, касающуюся размера выборки (число клеточных линий), эффект (во сколько раз чувствительность к препарату усиливается или уменьшается) и p-value.

Второй подход — применение штрафной функции «elastic net»[19]. Данные, анализируемые с помощью данной штрафной функции, помимо подаваемых MANOVA, включают полногеномные транскрипционные профили и типы тканей. Функция «elastic net» определяет характеристики, связанные с определенным ответом на препарат (значением IC50) той или иной клеточной линии. Данные представляются в виде «elastic net plot» — тепловой карты и гистограммы. Тепловая карта отображает мутации 20 наиболее устойчивых и 20 наиболее чувствительных к данному препарату клеточных линий. Цвета карты отображают экспрессию и копийность (синий — низкая, красный — высокая). Гистограмма показывает изменение чувствительности к препарату, соответствующее мутации (увеличение — красный, снижение — зелёный).

Результаты исследований

Исследования, проводимые участниками проекта «Раковый геном», пополняют знания, накопленные о модификациях генома, ведущих к опухолевым трансформациям, позволяя усовершенствование методов предсказания, диагностики и терапии[3]. Работы посвящены исследованию самых различных типов опухолей. Кроме того, ведётся поиск маркеров раковых заболеваний и разработка систем для проведения исследования на модельных организмах.

Рак молочной железы

Одним из направлений работы проекта «Раковый геном» является исследование рака молочной железы. Так, анализ соматических мутаций 21-го типа рака молочной железы выявил наличие регионов с повышенной частотой мутаций (такой регион был назван «kataegis»). Данные области колокализировались с соматическими перестройками, и замены в данных регионах практически всегда приходились на цитозин TpC динуклеотидов. За основу данного явления была предложена работа представителей APOBEC семейства цитидин деаминаз[20]. Дальнейшие исследования послужили в пользу данной гипотезы, показав, что типы рака молочной железы с делецией APOBEC3B характеризуются большим числом мутаций в регионах «kataegis»[21].

Анализ точечных мутаций и вариаций числа копий генов для 100 разновидностей рака молочной железы выявил многочисленные нарушения в геноме, в частности 9 новых генов (AKT2, ARID1B, CASP8, CDKN1B, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и TBX3) были ассоциированы с данным типом рака[22]. При этом мутации в генах MAP3K1, MAP2K4, MAP3K13 и AKT2 нарушают активацию сигнального пути JUN, снижение активности которого показано для более чем 50 % типов рака молочной железы[23]. Для мутаций в ряде генов (ARID1B, CASP8, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и CDKN1B) было выявлено усиление экспрессии укороченных изоформ белков, что предполагает, что исходные формы данных белков могут относиться к супрессорам развития трансформаций. Кроме того, была показана связь между пониженной экспрессией рецепторов эстрогена и ускоренным накоплением мутаций с возрастом[22].

Рак почки

Скрининг около 3500 генов выявил несколько новых генов, мутации которых ведут к развитию гипернефроидная опухоли почки, редкой разновидности рака почки. Данные гены включают кодирующие деметилазы UTX (KDM6A)[24] и JARID1C (KDM5C) и кодирующий метилазу ген SETD2[25]. Данные ферменты модифицируют ключевые остатки лизина гистона H3, влияя на структуру хроматина и транскрипцию генов. При этом совместно данные мутации присутствует менее чем в 15 % случаев развития гипернефроидной опухоли почки, предполагая существование ещё не выявленных генов. Более поздние эксперименты по секвенированию экзома выявили ген PBRM1, компонент комплекса SWI/SNF, отвечающего за перестройки хроматина, в качестве одного из самых важных генов, мутации которого в 41 % случаев приводят к гипернефроидной опухоли почки[26].

Рак легкого

Результаты секвенирования, проведенного для клеточной линии NCI-H209 злокачественной мелкоклеточной опухоли легкого, выявило 22 910 соматических замен, в том числе 132 в кодирующих участках, ассоциированных с табакокурением. При этом для клеточной линии NCI-H209 была показана дупликация 3-8 экзонов CHD7, а для двух других линий мелкоклеточной опухоли легкого продемонстрировано слияние генов PVT1 и CHD7, в совокупности предполагая, что мутации гена CHD7 способствуют развитию заболевания[27].

Рак поджелудочной железы

Было показано, что раку поджелудочной железы свойственны разнообразные перестройки, приводящие к дисфункции теломер и нарушению контроля клеточного цикла, в частности к поломкам перехода из фазы G1 в S-фазу. Это запускает амплификацию онкогенов, что преимущественно происходит на ранних стадиях развития заболевания[28].

Поиск новых биомаркеров чувствительности/устойчивости опухолей к терапии

Анализ данных, представленных в GDSC, выявил ряд потенциальных биомаркеров для терапевтического использования. В частности, было показано, что мутации TP53 коррелируют с устойчивостью к нутлину-3a, ингибитору MDM2 убиквитинлигазы p53. Амплификация CCND1 (CyclinD1) или потеря SMAD4 были ассоциированы с повышенной чувствительностью к многочисленным ингибиторам семейства EGFR, например к лапатинибу. Потеря SMAD4 сопровождалась повышенной экспрессией EGFR. Инактивация STK11, репрессора mTOR, коррерировала с повышением чувствительности к ингибитору белка теплового шока HSP90, 17-AAG. Кроме того, посредством выявления транслокации EWS-FLI1 в качестве маркера чувствительности к ингибиторам PARP, была отмечена повышенная чувствительность к соединениям данного характера клеток саркомы Юинга, что предлагает новые методы борьбы с данным заболеванием[29].

Разработка экспериментальных систем для изучения канцерогенеза

Круглый червь Caenorhabditis elegans, широко используемый модельный организм, был предложен в роли экспериментальной системы для изучения влияния канцерогенов и дефектов системы репарации ДНК. Проведено секвенирование полных геномов 183 популяций C. elegans с 17 разновидностями генетических бэкграундов (дикий тип и особи с нокаутированными генами репарации ДНК и системы ответа на повреждения ДНК), в результате чего были выявлены 1559 замен, 406 вставок и 281 геномная перестройка[30]. Полученные результаты были сопоставлены с данными, накопленными о канцерогенезе человека.

Проанализировано действие таких канцерогенов, как афлатоксин B1, хлорметин и цисплатин на C. elegans. Интересно, что мутагенные свойства цисплатина наиболее проявлялись в мутантах xpf-1, предполагая важную роль данного гена в защите клеток от данного ДНК-повреждающего агента. В целом же результаты экспериментов соответствовали ранее известным данным о действии рассматриваемых канцерогенов, продемонстрировав возможность применения экспериментальной системы для изучения менее исследованных веществ. В частности, более 240 соединений рассматриваются в качестве потенциальных канцерогенов. Однако накопленной информации об их действии недостаточно, и использование экспериментальной системы представляет собой удобный способ для её получения[30].

Примечания

  1. ↑ Professor Sir Mike Stratton, FMedSci FRS | Institute Director | Sanger Institute (англ.). www.sanger.ac.uk. Проверено 13 мая 2017.
  2. ↑ Peter Campbell | Head of Cancer, Ageing and Somatic Mutation, and Senior Group Leader | Sanger Institute (англ.). www.sanger.ac.uk. Проверено 13 мая 2017.
  3. 1 2 Cancer Genome Project | Sanger Institute (англ.). www.sanger.ac.uk. Проверено 3 мая 2017.
  4. 1 2 3 4 Forbes SA, Beare D, Gunasekaran P, Leung K, Bindal N, Boutselakis H, Ding M, Bamford S, Cole C, Ward S, Kok CY, Jia M, De T, Teague JW, Stratton MR, McDermott U, Campbell PJ. COSMIC: exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer. (Eng) // Nucleic Acids Research. — 2015. — Январь.
  5. 1 2 3 Cosmic. COSMIC: Release Notes. cancer.sanger.ac.uk. Проверено 11 мая 2017.
  6. 1 2 Yang W, Soares J, Greninger P, et al. Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC): a resource for therapeutic biomarker discovery in cancer cells // Nucleic Acids Research. — 2013. — Январь.
  7. ↑ Search Tools and Software | Sanger Institute (англ.). www.sanger.ac.uk. Проверено 14 мая 2017.
  8. ↑ Cosmic. COSMIC: About the project. cancer.sanger.ac.uk. Проверено 11 мая 2017.
  9. ↑ Bamford S, Dawson E, Forbes S, et al. The COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) database and website. (Eng) // British Journal of Cancer. — 2004. — Июль.
  10. ↑ Hai Hu, Richard J. Mural, Michael N. Liebman, editors. Biomedical Informatics in Translational Research. — 2008. — ISBN 9781596930384. — ISBN 1596930381.
  11. ↑ Forbes SA, Tang G, Bindal N, et al. COSMIC (the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer): a resource to investigate acquired mutations in human cancer (Eng) // Nucleic Acids Research. — 2010. — Январь.
  12. ↑ COSMIC v48 Release. Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Wellcome Trust Sanger Institute (27 July 2010). Проверено 1 сентября 2010.
  13. ↑ Cosmic. COSMIC: Catalogue of Somatic Mutations in Cancer - Home Page. cancer.sanger.ac.uk. Проверено 11 мая 2017.
  14. ↑ Cosmic. COSMIC: Cancer Browser. cancer.sanger.ac.uk. Проверено 11 мая 2017.
  15. ↑ COSMIC Cancer Genome Browser. cancer.sanger.ac.uk. Проверено 11 мая 2017.
  16. ↑ Cosmic. COSMIC:. cancer.sanger.ac.uk. Проверено 11 мая 2017.
  17. ↑ Cosmic. COSMIC: Copy Number Analysis (CONAN). cancer.sanger.ac.uk. Проверено 11 мая 2017.
  18. ↑ Cosmic. COSMIC: Cancer Gene census. cancer.sanger.ac.uk. Проверено 11 мая 2017.
  19. 1 2 3 4 Garnett MJ, Edelman EJ, Heidorn SJ, Greenman CD, Dastur A, Lau KW, Greninger P, Thompson IR, Luo X, Soares J, et al. Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells (Eng) // Nature. — 2012. — Март.
  20. ↑ Nik-Zainal S., Alexandrov L.B. , Wedge D.C. , et al. Mutational Processes Molding the Genomes of 21 Breast Cancers (Eng) // Cell. — 2012. — Май.
  21. ↑ Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, et al. Association of a germline copy number polymorphism of APOBEC3A and APOBEC3B with burden of putative APOBEC-dependent mutations in breast cancer. (Eng) // Nature Genetics. — 2014. — Май.
  22. 1 2 Stephens PJ, Tarpey PS, Davies H, Van Loo P, Greenman C, Wedge DC, Nik-Zainal S, Martin S, Varela I, Bignell GR, Yates LR, Papaemmanuil E, Beare D, Butler A, Cheverton A, Gamble J, Hinton J, Jia M, Jayakumar A, Jones D, Latimer C, Lau KW, McLaren S, McBride DJ, Menzies A, Mudie L, Raine K, Rad R, Chapman MS, Teague J, et al. The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer (Eng) // Nature. — 2012. — Июнь.
  23. ↑ Hartmaier RJ, Priedigkeit N, Lee AV. Who's driving anyway? Herculean efforts to identify the drivers of breast cancer. (Eng) // Breast Cancer Research. — 2012. — Октябрь.
  24. ↑ van Haaften G1, Dalgliesh GL, Davies H, Chen L, et al. Somatic mutations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in human cancer. (Eng) // Nature Genetics. — 2009. — Май.
  25. ↑ Dalgliesh GL, Furge K, Greenman C, Chen L, et al. Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes. (Eng) // Nature. — 2010. — Январь.
  26. ↑ Varela I, Tarpey P, Raine K, Huang D, et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. (Eng) // Nature. — 2011. — Январь.
  27. ↑ Pleasance ED, Stephens PJ, O'Meara S, McBride DJ, et al. A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure. // Nature. — 2010. — Январь.
  28. ↑ Campbell PJ, Yachida S, Mudie LJ, Stephens PJ, Pleasance ED, Stebbings LA, Morsberger LA, Latimer C, McLaren S, Lin ML, McBride DJ, Varela I, Nik-Zainal SA, Leroy C, Jia M, Menzies A, Butler AP, Teague JW, Griffin CA, Burton J, Swerdlow H, Quail MA, Stratton MR, Iacobuzio-Donahue C, Futreal PA. The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer. (Eng) // Nature. — 2010. — Октябрь.
  29. ↑ Garnett MJ, Edelman EJ, Heidorn SJ, Greenman CD, Dastur A, Lau KW, et al. Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells. (Eng) // Nature. — 2012. — Март.
  30. 1 2 Meier B. et al. C. elegans whole-genome sequencing reveals mutational signatures related to carcinogens and DNA repair deficiency. (Eng) // Genome Research. — 2014. — Июль.

Ссылки

 

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии