WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте

Ана́лиз предста́вленности функциона́льных групп ге́нов — метод для поиска недопредставленных или перепредставленных функциональных групп в некотором наборе генов на основе статистических подходов. Как правило, в качестве функциональных групп берут категории проекта Gene ontology (GO): молекулярные функции, биологические процессы, клеточные компоненты или сразу несколько категорий. Этот метод используют для анализа результатов экспериментов, которые представляют собой некоторый список генов, отличный от всей выборки генов. Например, этот метод часто используют для генов, дифференциально экспрессирующихся в разных условиях, в этом случае задача состоит в том, чтобы извлечь из профилей экспрессии[en], полученных с использованием ДНК-микрочипов, информацию о каких-либо биологических механизмах.

Предыстория

С появлением проекта «Геном человека» возникла проблема, как интерпретировать и анализировать большой объем новой информации старыми методами. Использование ДНК-микрочипов позволяет анализировать экспрессию генов, изменяющуюся в ткани у людей с заболеваниями. Данные микрочипов могут быть использованы для классификации тканей по молекулярным характеристикам и для создания гипотез о механизмах заболевания. Этот подход был успешным в изучении рака, где часто наблюдались большие изменения в экспрессии отдельных генов[1]. Однако, когда изменения в экспрессии генов не сильно выражены, большое количество проверенных генов, высокая вариабельность между отдельными лицами и ограниченные размеры выборки, характерные для исследований человека, затрудняют отделение истинных различий от шума. Множество генов могут участвовать в одном метаболическом пути, и поэтому суммарное изменение экспрессии внутри группы генов приводит к разнице в фенотипическом выражении. Анализ представленности функциональных групп генов фокусируется на изменениях экспрессии в группах генов, таким образом, этот метод позволяет решить проблему поиска небольших изменений экспрессии отдельных генов[2].

Подходы

Первые программы для анализа представленности функциональных групп генов были независимо разработаны в 2002 – 2003 годах (Onto-Express[3], DAVID[en][4], GeneMerge[5] и т. д.). Со временем возрастал интерес к этой области, как и количество новых инструментов со своими особенностями. В обзоре 2008 года[6] рассмотрены почти 70 программ, которые в зависимости от базового алгоритма классифицируются на три категории: анализ уникального обогащения (SEA), анализ обогащения набора генов (GSEA) и анализ модульного обогащения (MEA). Стоит отметить, что некоторые программы могут относится сразу к нескольким классам.

Анализ уникального обогащения

Анализ уникального обогащения (англ. singular enrichment analysis) — метод, в котором сначала определяются кандидатные гены — гены, относящиеся к некоторой подвыборке генов, которая интересует исследователей (например, гены, достоверно изменившие экспрессию на заданном уровне значимости), а уже затем для этих генов определяется перепредставленность функциональных групп. Основная идея состоит в том, чтобы сравнивать наблюдаемое количество генов в данной категории с количеством генов, которые могли бы оказаться в той же категории, если бы распределение генов из списка по категориям было случайным. В качестве статистических моделей используются гипергеометрическое распределение, биномиальное распределение (используется для больших выборок), χ², точный тест Фишера. В большинстве случаев различия между статистическими моделями незначительны[7].

Это простой и эффективный метод, но результат сильно зависит от выбранной изначально группы генов. Кроме того, из-за огромного количества генов (типичный результат эксперимента — несколько десятков тысяч профилей экспрессии[8]) взаимосвязи между функциональными группами могут теряться[6].

Программы, основанные на этом методе: GoStat, GoMiner, GOTM, BinGO, GOtoolBox, GFinder, Onto-Express, GARBAN, FatiGO, BayGO[6].

Анализ обогащения набора генов

Анализ обогащения набора генов (англ. gene set enrichment analysis) — альтернативный подход, который начинается с ранжирования всех генов в соответствии со степенью проявления признака, по которому происходит анализ. В этом случае рассматривается вся функциональная группа, а не только самые значимые гены. Если группа попадает в верхнюю (перепредставленность), либо в нижнюю (недопредставленность) часть списка, считается, что она связана с функциональными различиями. Оценка делается на основе разницы между количеством генов, которые наблюдаются в заданном диапазоне ранжированного и случайного списков, с использованием теста Колмогорова-Смирнова, t-критерия Стьюдента, u-критерия Манна-Уитни, медианного критерия[9].

Главное преимущество — этот метод использует всю информацию, полученную из экспериментов. Однако в качестве входной информации он требует определения функциональной группы для каждого гена, что часто бывает сложной задачей. Предположение, лежащее в основе метода, что гены с противоположных концов списка вносят больший вклад в биологическую функцию, не всегда верно, регуляторные белки часто изменяют свою экспрессию незначительно, но это приводит к большим последствиям[6].

Программы, основанные на этом методе: GSEA, CapMap, FatiScan, ADGO, ermineJ, PAGE, iGA, GO-Mapper, GOdist, FINA, T-profiler, MetaGP[6].

Анализ модульного обогащения

Анализ модульного обогащения (англ. modular enrichment analysis) — метод, который требует на вход, как и анализ уникального обогащения, список кандидатных генов, но, в отличие от него, рассматривает взаимосвязь терминов GO. Таким образом, создаётся уникальный биологический смысл для конкретного исследования. Ограничением метода является то, что гены без сильных отношений с соседями будут исключены из анализа[6].

Программы, основанные на этом методе: ADGO, GeneCodis, ProfCom, topGO, Ontologizer, POSOC, DAVID, GoToolBox[6].

Успехи применения

Анализ представленности функциональных групп генов часто используется для того, чтобы охарактеризовать изменения в молекулярных сигнальных путях и попытаться связать эти изменения с конкретными заболеваниями. Ниже приведены некоторые примеры задач, для решения которых использовался анализ представленности функциональных групп генов.

Полногеномный поиск ассоциаций

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), возникающие в результате точечных мутаций, могут быть ассоциированы с заболеваниями. Полногеномный поиск ассоциаций — сравнение больного и здорового генотипов в попытке найти SNP, которые перепредставлены в геноме больного и могут быть ассоциированы с данным состоянием. До появления анализа обогащения наборов генов точность полногеномного поиска ассоциаций была значительно ограничена большим количеством ложноположительных результатов. Метод GSEA-SNP основан на теории, что SNP, способствующие заболеванию, как правило, группируются в наборе генов, которые участвуют в одном и том же метаболическом пути. Данное применение анализа представленности функциональных групп генов не только помогает в открытии SNP, ассоциированных с заболеваниями, но и помогает осветить соответствующие пути и механизмы заболеваний[10].

Самопроизвольные преждевременные роды

Методы анализа представленности функциональных групп генов привели к открытию новых предполагаемых генов и метаболических путей, связанных с самопроизвольными преждевременными родами. Последовательности экзома женщин, у которых случился выкидыш, сравнивались с экзомами женщин из проекта «1000 геномов»[en], таким образом было показано, что гены были кластеризованы в группы, ассоциированные с несколькими путями (биосинтез оксида азота, ангиогенез, иммунный ответ), которые, возможно, связаны с преждевременными родами[11].

Рак почки

Анализ представленности функциональных групп генов может использоваться, чтобы понять изменения, которые клетки претерпевают в ходе канцерогенеза и метастазирования. С помощью микрочипов были получены данные об экспрессии генов в разных клетках (метастазы рака почки, первичные опухоли почки и нормальная ткань почки). Анализ показал значительные изменения в экспрессии генов, участвующих в путях, которые раньше не были ассоциированы с прогрессированием рака почек, но были выявлены в других опухолях. Например, было обнаружено повышение экспрессии гена MCM2[en] в метастазах рака почки. MCM2 отвечает за пролиферацию клеток, и повышение экспрессии этого гена является маркером при аденокарциноме яичников [12].

Депрессия

Было показано, что симптомы длительной депрессии коррелируют с изменениями в иммунном ответе и метаболических путях, связанных с воспалением. Для доказательства корреляции проводился анализ образцов крови пациентов с депрессией, чтобы найти разницу в уровне экспрессии в наборах генов, связанных с путями воспаления. У пациентов с наиболее тяжелыми симптомами депрессии наблюдалось значительное повышение уровня экспрессии генов CRP по сравнению с теми, у кого такие симптомы не наблюдались[13].

Неоспороз

Neospora caninum[en] — простейшее, которое вызывает неврологические заболевания у собак и крупного рогатого скота. Развитие патологического процесса изучали на мышах. Было обнаружено, что у инфицированных мышей увеличивается экспрессия 772 генов. Для анализа использовалась программа GOstat[14], которая использует информацию из Gene ontology (GO), чтобы получить представление о том, какие аннотации типичны для анализируемого списка генов. В результате, было предсказано, что эти гены ассоциированы с иммунным ответом, метаболизмом липидов и морфогенезом нейронов[15].

Шизофрения

Анализ представленности функциональных групп генов также может использоваться для того, чтобы понять молекулярные механизмы тяжелых расстройств. Шизофрения— сложное заболевание, в значительной степени, передаваемое по наследству. Начало заболевания включает взаимодействие многих генов в нескольких метаболических путях наряду с взаимодействием этих генов с внешними факторами. Метилирование ДНК было проанализировано по отношению к промежуточным фенотипам, связанным с шизофренией. Было обнаружено, что регуляция микроРНК и их мишеней метилированием влияет на физиологические функции мозга и может нести дополнительный риск развития структурных изменений мозга и психических расстройств[16].

Примечания

  1. ↑ T. R. Golub, D. K. Slonim, P. Tamayo, C. Huard, M. Gaasenbeek. Molecular Classification of Cancer: Class Discovery and Class Prediction by Gene Expression Monitoring (англ.) // Science. — 1999-10-15. — Vol. 286, iss. 5439. — P. 531–537. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — DOI:10.1126/science.286.5439.531.
  2. ↑ Vamsi K Mootha, Cecilia M Lindgren, Karl-Fredrik Eriksson, Aravind Subramanian, Smita Sihag. PGC-1α-responsive genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately downregulated in human diabetes (En) // Nature Genetics. — 2003/07. — Т. 34, вып. 3. — С. 267–273. — ISSN 1546-1718. — DOI:10.1038/ng1180.
  3. ↑ Khatri P. et al. Profiling gene expression using onto-express //Genomics. – 2002. – Т. 79. – №. 2. – С. 266-270.
  4. ↑ Dennis Jr G. et al. .(2003). DAVID: Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery //Genome Biol. – Т. 4. – №. 5. – С. P3.
  5. ↑ Castillo-Davis C. I., Hartl D. L. GeneMerge—post-genomic analysis, data mining, and hypothesis testing //Bioinformatics. – 2003. – Т. 19. – №. 7. – С. 891-892.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 Da Wei Huang, Brad T. Sherman, Richard A. Lempicki. Bioinformatics enrichment tools: paths toward the comprehensive functional analysis of large gene lists (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2009-01-01. — Vol. 37, iss. 1. — P. 1–13. — ISSN 0305-1048. — DOI:10.1093/nar/gkn923.
  7. ↑ Purvesh Khatri, Sorin Drăghici. Ontological analysis of gene expression data: current tools, limitations, and open problems (англ.) // Bioinformatics. — 2005-09-15. — Vol. 21, iss. 18. — P. 3587–3595. — ISSN 1367-4803. — DOI:10.1093/bioinformatics/bti565.
  8. ↑ Sorin Draghici, Purvesh Khatri, Pratik Bhavsar, Abhik Shah, Stephen A. Krawetz. Onto-Tools, the toolkit of the modern biologist: Onto-Express, Onto-Compare, Onto-Design and Onto-Translate (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2003-07-01. — Vol. 31, iss. 13. — P. 3775–3781. — ISSN 0305-1048. — DOI:10.1093/nar/gkg624.
  9. ↑ Jui-Hung Hung, Tun-Hsiang Yang, Zhenjun Hu, Zhiping Weng, Charles DeLisi. Gene set enrichment analysis: performance evaluation and usage guidelines (англ.) // Briefings in Bioinformatics. — 2012-05-01. — Vol. 13, iss. 3. — P. 281–291. — ISSN 1467-5463. — DOI:10.1093/bib/bbr049.
  10. ↑ Marit Holden, Shiwei Deng, Leszek Wojnowski, Bettina Kulle. GSEA-SNP: applying gene set enrichment analysis to SNP data from genome-wide association studies (англ.) // Bioinformatics. — 2008-12-01. — Vol. 24, iss. 23. — P. 2784–2785. — ISSN 1367-4803. — DOI:10.1093/bioinformatics/btn516.
  11. ↑ Tracy A. Manuck, Scott Watkins, M. Sean Esplin, Samuel Parry, Heping Zhang. 242: Gene set enrichment investigation of maternal exome variation in spontaneous preterm birth (SPTB) // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — Т. 214, вып. 1. — С. S142–S143. — DOI:10.1016/j.ajog.2015.10.280.
  12. ↑ Matthias Maruschke, Oliver W Hakenberg, Dirk Koczan, Wolfgang Zimmermann, Christian G Stief. Expression profiling of metastatic renal cell carcinoma using gene set enrichment analysis (англ.) // International Journal of Urology. — 2014-01-01. — Vol. 21, iss. 1. — P. 46–51. — ISSN 1442-2042. — DOI:10.1111/iju.12183.
  13. ↑ Marko Elovainio, Tuukka Taipale, Ilkka Seppälä, Nina Mononen, Emma Raitoharju. Activated immune–inflammatory pathways are associated with long-standing depressive symptoms: Evidence from gene-set enrichment analyses in the Young Finns Study // Journal of Psychiatric Research. — Т. 71. — С. 120–125. — DOI:10.1016/j.jpsychires.2015.09.017.
  14. ↑ GOstat by Tim Beissbarth. gostat.wehi.edu.au. Проверено 20 апреля 2018.
  15. ↑ Maki Nishimura, Sachi Tanaka, Fumiaki Ihara, Yoshikage Muroi, Junya Yamagishi. Transcriptome and Histopathological Changes in Mouse Brain Infected with Neospora caninum (En) // Scientific Reports. — 2015-01-21. — Т. 5, вып. 1. — ISSN 2045-2322. — DOI:10.1038/srep07936.
  16. ↑ Johanna Hass, Esther Walton, Carrie Wright, Andreas Beyer, Markus Scholz. Associations between DNA methylation and schizophrenia-related intermediate phenotypes — A gene set enrichment analysis // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. — Т. 59. — С. 31–39. — DOI:10.1016/j.pnpbp.2015.01.006.

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии