WikiSort.ru - Не сортированное

Ингибиторы белка NS5A относятся к классу противовирусных препаратов прямого действия. Они направлены на белок NS5A вируса гепатита С. Их развитие является кульминацией более глубокого понимания жизненного цикла вируса.^[1][2] Однако, их механизм действия сложен и не полностью изучен.

Ингибиторы белка NS5A должны быть использованы совместно с дополнительными противовирусными препаратами, так как они быстро приводят к развитию мутаций устойчивых к препарату.^[3]

Механизм действия

Вирус гепатита С — одноцепочечной РНК-вирус. Его репликация была исследована в гепатоцитах человека и шимпанзе. Транслируется один сложный белок вируса, который затем расщепляется клеточными и вирусными протеазами на три структурных белка^[en] и семь неструктурных белков^[en] (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B).^[4][5]

Ингибиторы белка NS5A приводят к значительному снижению РНК вируса гепатита C в крови и, рассматриваются как мощный антивирусный препарат. Механизм их действия не полностью понят.^[6]

Большинство исследований сходятся в том, что эти ингибиторы действуют на двух основных этапах жизненного цикла вируса гепатита C: репликации геномной РНК и сборки вириона. Другие исследования предлагают фактор изменения клеток-хозяев, как возможный третий механизм.^[7]

Повидимому ингибиторы белка NS5A препятствуют образованию новых комплексов репликации в результате постепенного замедления синтеза вирусной РНК. Влияние на ранее сформированные комплексы еще не выяснено.^[8]

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ингибиторы белка NS5A изменяют расположение белка NS5A внутри клетки. Это может привести к нарушению сборки вирусов. Некоторые исследования показали, что ингибирование вирусной сборк играет ключевую роль в сокращении вирусной репликации РНК.^[9]

Исследования показали, что ингибиторы белка NS5A блокируют формирование перепончатой сети, которая защищает вирусный геном и особенности основных сайтов для вирусной репликации и сборки.^[10] Этот механизм считается независимым от репликации РНК, но, в нём могут быть задействованы ингибиторы белка NS5A, блокирующие формирование PI4KIIIα-NS5A-комплекса, необходимого для синтеза PI4P, что приводит к снижению целостности перепончатой сети, и, следовательно, уменьшению репликации РНК вируса гепатита C.^[11]

История

Разработка противовирусных препаратов, способных мешать белкам, ответственным за репликацию вируса тесно связана с достижениями в области технологий для создания эффективной культуры клеток, необходимых для эксперимантов.

В 1999 году произошел прорыв в исследовании.^[12]

Первый ингибитор белка NS5A, который получил одобрение FDA в 2015 году был даклатасвир.^[13] другие препараты были одобрены, среди них, в частности, ледипасвир, который, наряду с софосбувиром составляют входит препарат Harvoni.^[14][15]

Ингибиторы белка NS5A были в центре внимания, когда они появились как часть первого лечения для вируса гепатита С в 2014 году.^[16] Несмотря на недавнее появление многочисленных новых противовирусных препаратов, формирование резистентности по-прежнему вызывает озабоченность и эти ингибиторы поэтому всегда используется в сочетании с другими препаратами.^[17][18]

Структура

В активность ингибиторов, чувствительна к изменениям в аминовой группе. Эти наблюдения показывают, что аминовая группа молекулы играет важную роль в ингибиторной активности.^[19]

Ссылки