WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
Спиронолактон

Спиронолактон
Химическое соединение
Брутто-формула C24H32O4S
CAS 52-01-7
PubChem 5833
DrugBank 00421
АТХ C03DA01
Способ введения
перорально
Другие названия
Веро-Спиронолактон, Альдактон, Верошпирон, Верошпилактон
 Спиронолактон на Викискладе

Спиронолактон, продающийся также под названиями Альдактон, Верошпирон и другие — калийсберегающий диуретик, конкурентный антагонист альдостерона и других минералокортикоидов. Применяется для лечения отёков при сердечной недостаточности, циррозе печени, и заболеваниях почек[1]. Он также используется при лечении повышенного кровяного давления, гипокалиемии, раннего пубертата у мальчиков, акне и избыточного роста волос у женщин, и в составе феминизирующей гормональной терапии у трансгендерных женщин[1][2][3]. Спиронолактон принимается орально[1].

Основными побочными эффектами являются электролитный дисбаланс, повышенный уровень калия в крови, тошнота, рвота, головная боль, сыпь и сниженное либидо[1]. При наличии проблем с печенью или почками, следует проявлять особую осторожность[1]. Спиронолактон не был хорошо исследован при беременности, и не должен применяться для лечения гипертонии при беременности[4]. Это стероид, который блокирует эффекты альдостерона и тестостерона, и имеет эффекты, схожие с эстрогеном[en][1][5]. Спиронолактон принадлежит к классу лекарств, называемых калийсберегающими диуретиками[en][1].

Спиронолактон был открыт в 1957 году и введён в оборот в 1959 году[6][7][8]. Он находится в примерном перечене ВОЗ основных лекарственных средств, списке лекарств нужных в системе здравоохранения[9]. Доступен в виде дженерика[1]. Оптовая цена в развивающемся мире на 2014 год составляет от 0.02 до 0.12 долларов США в день[10]. В Соединённых Штатах он стоит около 0.50 долларов в день[1].

Применения

Спиронолактон используется для лечения сердечной недостаточности, отёчных состояний типа нефротического синдрома или асцита у людей с заболеваниями печени, гипертензии, низкого уровня калия в крови, вторичного гиперальдостеронизма, и синдрома Конна. Наиболее часто спиронолактон используется для лечения сердечной недостаточности[11]. Сам по себе спиронолактон — слабый диуретик, поскольку он в первую очередь нацелен на дистальный нефрон (собирающую трубочку), где реабсорбируется только небольшое количество натрия, но его можно комбинировать с другими диуретиками для повышения эффективности. Классификация спиронолактона как калийсберегающего диуретика[en] считается устаревшей[12].

Спиронолактон обладает антиандрогенной активностью. По этой причине он часто используется для лечения различных дерматологических состояний, в которых играют роль андрогены. Некоторые из этих применений включают акне, себорею, гирсутизм и потерю волос у женщин[13]. Спиронолактон — наиболее часто используемый препарат для лечения гирсутизма в Соединённых Штатах[14]. Высокие дозы спиронолактона, которые необходимы для значительных антиандрогенных эффектов, не рекомендуются мужчинам из-за высокого риска феминизации и других побочных эффектов. Кроме этого, спиронолактон также широко используется для лечения симптомов гиперандрогенизма, таких как синдром поликистозных яичников, у женщин[15]. Лекарство не одобрёно «Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» для использования в качестве антиандрогенов; для таких целей оно применяется офф-лейбл[16].

Сердечная недостаточность

Хотя петлевые мочегонные средства остаются первой линией для большинства людей с сердечной недостаточностью, спиронолактон в многочисленных исследованиях показал снижение как заболеваемости, так и смертности, и остаётся важным средством для лечения задержки жидкости, отёков и симптомов сердечной недостаточности. В настоящее время Американская кардиологическая ассоциация рекомендует использовать спиронолактон у пациентов с сердечной недостаточностью II—IV класса NYHA, у которых доля выброса левого желудочка составляет менее 35 %[17].

В рандомизированной исследовательской работе, в ходе которой изучались люди с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью, было установлено, что у людей, получавших лечение спиронолактоном, относительный риск смерти составляет 0,70 или снижение общего риска на 30 % по сравнению с группой плацебо, что указывает на значительную пользу для здоровья и смертности при применении этого лекарства. Люди, принимавшие участие в исследовании, также имели меньше симптомов сердечной недостаточности и реже госпитализировались[18]. Аналогичным образом, он показал свою пользу и рекомендуется пациентам, которые недавно перенесли сердечный приступ и имеют долю выброса менее 40 %, и у которых развиваются симптомы, соответствующие сердечной недостаточности, или у которых в анамнезе сахарный диабет. Спиронолактон следует считать хорошим дополнительным агентом, особенно у тех пациентов, которые «еще не» оптимизированы на ингибиторах АПФ и бета-блокаторах[17]. Следует отметить, что недавнее от 2014 году рандомизированное двойное слепое исследование спиронолактона у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью с «сохраненной» фракцией выброса (т.е. >45%) не выявило снижения смертности от сердечно-сосудистых событий, внезапной остановки сердца, а также не выявило снижения уровня госпитализаций при сравнении спиронолактона с плацебо[19].

Трансгендерная гормональная терапия

Спиронолактон часто используется как компонент феминизирующей гормональной терапии у трансгендерных женщин, в основном в Соединённых Штатах, где ципротеронацетат недоступен. Используется совместно с эстрогеном[20][21][22]. Другие клинические эффекты включают снижение роста волос мужского типа на теле, развитие молочных желез, феминизацию в целом и отсутствие спонтанных эрекций[22].

Дозирование и форма выпуска

Спиронолактон обычно применяется в малых дозах от 25 до 50 мг/сутки при сердечной недостаточности[23][24][25][26], при лечении основной гипертензии — от 25 до 200 мг/сутки[23][26], а при гипералдостеронизме и асците из-за цирроза — в больших дозах от 100 до 400 мг/сутки[27][28][29][30]. Лекарство обычно используется в больших дозах от 100 до 200 мг/сутки при лечении заболеваний кожи и волос у женщин[31][32][33][34][35], и в больших дозах от 100 до 400 мг/сутки при феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин[36][37][38].

Фармакологическое действие

В дистальных отделах нефрона спиронолактон препятствует задержке альдостероном натрия и воды и подавляет калийвыводящий эффект альдостерона, снижает синтез пермеаз в альдостерон-зависимом участке собирательных трубочек и дистальных канальцев. Связываясь с рецепторами альдостерона, увеличивает экскрецию ионов натрия, хлора и воды с мочой, уменьшает выведение ионов калия и мочевины, снижает кислотность мочи.

Усиление диуреза вызывает гипотензивный эффект, который непостоянен.

Максимальный эффект наблюдается через 7 ч после приёма капсул внутрь и длится не менее 24 ч.

Диуретический эффект проявляется на 2-5 день лечения.

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ; биодоступность составляет 100 %. После ежедневного приёма 100 мг спиронолактона в течение 15 дней Сmax составляет 80 нг/мл, время достижения Сmax после очередного утреннего приёма — 2-6 ч.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови на 98 %.

Спиронолактон плохо проникает в органы и ткани, при этом сам спиронолактон и его метаболиты проникают через плацентарный барьер, а канренон — в грудное молоко. Vd — 0.05 л/кг.

Метаболизм

В процессе биотрансформации в печени образуются активные серосодержащие метаболиты 7-альфа-тиометилспиронолактон и канренон. Канренон достигает своей Сmax через 2-4 ч, его связь с белками плазмы крови составляет 90 %.

Выведение

T1/2 — 13-24 ч. Выводится преимущественно с мочой (50 % — в виде метаболитов, 10 % — в неизменном виде) и частично — с калом. Выведение канренона (главным образом, с мочой) двухфазное, T1/2 в первой фазе — 2-3 ч, во второй — 12-96 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При циррозе печени и сердечной недостаточности продолжительность T1/2 увеличивается без признаков кумуляции, вероятность которой выше при хронической почечной недостаточности и гиперкалиемии.

Показания

  • эссенциальная гипертензия (в составе комбинированной терапии);
  • отёчный синдром при хронической сердечной недостаточности (может применяться в виде монотерапии и в комбинации со стандартной терапией);
  • состояния, при которых может обнаруживаться вторичный гиперальдостеронизм, в том числе цирроз печени, сопровождающийся асцитом и/или отёками, нефротический синдром и другие состояния, сопровождающиеся отёками;
  • гипокалиемия/гипомагниемия (в качестве вспомогательного средства для её профилактики во время лечения диуретиками и при невозможности применения других способов коррекции уровня калия);
  • первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна) — для короткого предоперационного курса лечения;
  • для установления диагноза первичного гиперальдостеронизма.

Режим дозирования

При эссенциальной гипертензии суточная доза для взрослых обычно составляет 50-100 мг однократно и может быть увеличена до 200 мг, при этом увеличивать дозу следует постепенно, 1 раз в 2 недели. Чтобы добиться адекватного ответа на терапию, препарат необходимо принимать не менее 2 недель. При необходимости проводят коррекцию дозы.

При идиопатическом гиперальдостеронизме препарат назначают в дозе 100—400 мг/сут.

При выраженном гиперальдостеронизме и гипокалиемии суточная доза составляет 300 мг (максимально 400 мг) за 2-3 приёма, при улучшении состояния дозу постепенно снижают до 25 мг/сут.

При гипокалиемии и/или гипомагниемии, вызванных терапией диуретиками, Верошпирон назначают в дозе 25-100 мг/сут, однократно или в несколько приёмов. Максимальная суточная доза составляет 400 мг, если пероральные препараты калия или другие методы восполнения его дефицита неэффективны.

При диагностике и лечении первичного гиперальдостеронизма в качестве диагностического средства при коротком диагностическом тесте Верошпирон назначают в течение 4 дней по 400 мг/сут, распределив суточную дозу на несколько приёмов в день. При увеличении концентрации калия в крови во время приёма препарата и снижении после отмены его можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма. При длительном диагностическом тесте препарат назначают в той же дозе в течение 3-4 недель. При достижении коррекции гипокалиемии и артериальной гипертензии можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.

После того как диагноз гиперальдостеронизма установлен с помощью более точных диагностических методов, в качестве короткого курса предоперационной терапии первичного гиперальдостеронизма Верошпирон следует принимать в суточной дозе 100—400 мг, разделив её на 1-4 приёма в течение всего периода подготовки к хирургической операции. Если операция не показана, то Верошпирон применяется для проведения длительной поддерживающей терапии, при этом используется наименьшая эффективная доза, которая подбирается индивидуально для каждого пациента.

При лечении отёков на фоне нефротического синдрома суточная доза для взрослых обычно составляет 100—200 мг. Не выявлено влияния спиронолактона на основной патологический процесс, и потому применение данного препарата рекомендуется только в тех случаях, когда другие виды терапии оказываются неэффективны.

При отечном синдроме на фоне хронической сердечной недостаточности препарат назначают ежедневно, в течение 5 дней, по 100—200 мг/сут в 2-3 приёма, в комбинации с «петлевым» или тиазидным диуретиком. В зависимости от эффекта суточную дозу уменьшают до 25 мг. Поддерживающая доза подбирается индивидуально. Максимальная суточная доза составляет 200 мг.

При отёках на фоне цирроза печени суточная доза Верошпирона для взрослых обычно составляет 100 мг, если соотношение ионов натрия и калия (Na+/K+) в моче превышает 1.0. Если соотношение меньше 1.0, то суточная доза обычно равна 200—400 мг. Поддерживающая доза подбирается индивидуально.

При отёках у детей начальная доза составляет 1-3.3 мг/кг массы тела или 30-90 мг/м²/сут в 1-4 приёма. Через 5 дней проводят коррекцию дозы и при необходимости её увеличивают в 3 раза по сравнению с первоначальной.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изъязвления и кровотечения из ЖКТ, гастрит, кишечная колика, боль в животе, запор, нарушение функции печени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, заторможенность, головокружение, головная боль, сонливость, летаргия, спутанность сознания, мышечный спазм, судороги икроножных мышц.

Со стороны системы органов кроветворения: агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластоз.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, гиперкалиемия, гипонатриемия, метаболический гиперхлоремический ацидоз или алкалоз.

Со стороны эндокринной системы: огрубение голоса, у мужчин — гинекомастия (вероятность развития зависит от дозы, длительности лечения и обычно носит обратимый характер), снижение потенции и эрекции; у женщин — нарушения менструального цикла, дисменорея, аменорея, метроррагия в климактерическом периоде, гирсутизм, боли в области молочных желез, карцинома молочной железы (наличие связи с приёмом препарата не установлено).

Аллергические реакции: крапивница, редко — макулопапулезная и эритематозная сыпь, лекарственная лихорадка, зуд.

Дерматологические реакции: алопеция, гипертрихоз.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Противопоказания

  • болезнь Аддисона;
  • гиперкалиемия;
  • гипонатриемия;
  • почечная недостаточность тяжёлой степени (КК менее 10 мл/мин);
  • анурия;
  • беременность;
  • период лактации;
  • повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при гиперкальциемии, метаболическом ацидозе, AV-блокаде (гиперкалиемия способствует её усилению), сахарном диабете (при подтверждённой или предполагаемой хронической почечной недостаточности), диабетической нефропатии, хирургических вмешательствах, приёме лекарственных средств, вызывающих гинекомастию, проведении местной и общей анестезии, нарушениях менструального цикла, увеличении молочных желез, печёночной недостаточности, циррозе печени, а также пациентам пожилого возраста.

Беременность и лактация

Применение спиронолактона противопоказано при беременности и в период лактации.

Особые указания

При применении спиронолактона возможно временное повышение уровня азота мочевины в сыворотке крови, особенно при сниженной функции почек и гиперкалиемии. Также возможно развитие гиперхлоремического метаболического ацидоза. При назначении Верошпирона пациентам с нарушениями функции почек и печени, пациентам пожилого возраста необходим регулярный контроль электролитов сыворотки крови и функции почек.

Приём спиронолактона затрудняет определение концентрации дигоксина, кортизола и адреналина в крови.

Несмотря на отсутствие прямого воздействия на углеводный обмен, наличие сахарного диабета, особенно с диабетической нефропатией, требует особой осторожности при назначении спиронолактона из-за возможности развития гиперкалиемии.

При лечении НПВС на фоне приёма спиронолактона следует контролировать функцию почек и уровень электролитов крови.

Во время лечения спиронолактоном употребление алкоголя противопоказано, следует избегать употребления пищи, богатой калием.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В начальном периоде лечения запрещается управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Длительность ограничений устанавливается в индивидуальном порядке.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, кожная сыпь, гиперкалиемия (парестезии, мышечная слабость, аритмии), гипонатриемия (сухость во рту, жажда, сонливость), гиперкальциемия, дегидратация, увеличение концентрации мочевины.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение дегидратации и артериальной гипотензии. При гиперкалиемии необходимо нормализовать водно-электролитный обмен с помощью калийвыводящих диуретиков, быстрого парентерального введения раствора декстрозы (5-20 % растворы) с инсулином из расчёта 0.25-0.5 ЕД на 1 г декстрозы; при необходимости возможно повторное введение декстрозы. В тяжёлых случаях проводят гемодиализ.

Лекарственное взаимодействие

Спиронолактон при одновременном применении снижает эффект антикоагулянтов (гепарина, производных кумарина, индандиона) и митотана; усиливает действие диуретиков и антигипертензивных препаратов, усиливает эффект трипторелина, бусерелина, гонадорелина.

При приёме спиронолактона одновременно с препаратами калия, калиевыми добавками и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II возрастает риск развития гиперкалиемии.

На фоне применения спиронолактона уменьшается токсичность сердечных гликозидов (так как нормализация уровня калия в крови препятствует развитию токсичности).

Спиронолактон снижает чувствительность сосудов к норэпинефрину (требует соблюдения осторожности при проведении анестезии).

Петлевые и тиазидные диуретики усиливают и ускоряют диуретический и натрийуретический эффекты спиронолактона.

ГКС также усиливают диуретический и натрийуретический эффект спиронолактона при гипоальбуминемии и/или гипонатриемии.

Салицилаты, индометацин снижают диуретический эффект спиронолактона.

Хлорид аммония, колестирамин при одновременном применении с спиронолактоном способствуют развитию гиперкалиемического метаболического ацидоза, а флудрокортизон вызывает парадоксальное усиление канальцевой секреции калия.

При одновременном применении Верошпирон усиливает токсическое действие лития из-за снижения его клиренса.

Верошпирон при одновременном применении усиливает метаболизм феназона (антипирина), увеличивает период полувыведения дигоксина (возможна интоксикация дигоксином), ускоряет метаболизм и выведение карбеноксолона. Карбеноксолон способствует задержке натрия спиронолактоном.

Дополнительное исследование препарата

В результате дополнительных исследований, проведённых вирусологами Университета Юты, была выявлена активность препарата в культуре клеток, направленная против вируса герпеса человека 4-го типа[39][40].

Примечания

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Spironolactone (англ.). The American Society of Health-System Pharmacists. Проверено 24 октября 2015. Архивировано 16 ноября 2015 года.
  2. ↑ Friedman, Adam J. Spironolactone for Adult Female Acne (англ.) // Cutis. — 2015. — 1 October (vol. 96, no. 4). — P. 216–217. — ISSN 2326-6929. — PMID 27141564.
  3. ↑ Maizes, Victoria. Integrative Women's Health. — 2015. — С. 746. — ISBN 9780190214807.
  4. ↑ Spironolactone Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Проверено 29 ноября 2015. Архивировано 2 декабря 2015 года.
  5. ↑ Prakash C Deedwania. Drug & Device Selection in Heart Failure. — JP Medical Ltd, 2014. — С. 47–. — ISBN 978-93-5090-723-8.
  6. ↑ Eckhard Ottow; Hilmar Weinmann. Nuclear Receptors As Drug Targets. — John Wiley & Sons, 2008. — С. 410. — ISBN 978-3-527-62330-3. Архивировано 21 июня 2013 года.
  7. ↑ Camille Georges Wermuth. The Practice of Medicinal Chemistry. — Academic Press, 2008. — С. 34. — ISBN 978-0-12-374194-3. Архивировано 21 июня 2013 года.
  8. ↑ Marshall Sittig. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. — William Andrew, 1988. — С. 1385. — ISBN 978-0-8155-1144-1. Архивировано 20 июня 2013 года.
  9. ↑ WHO Model List of Essential Medicines (19th List). World Health Organization (апрель 2015). Проверено 8 декабря 2016. Архивировано 13 декабря 2016 года.
  10. ↑ Spironolactone. International Drug Price Indicator Guide. Проверено 29 ноября 2015.
  11. ↑ Claudio Ronco; Rinaldo Bellomo; John A. Kellum; Zaccaria Ricci. Critical Care Nephrology E-Book. — Elsevier Health Sciences, 2017. — С. 371–. — ISBN 978-0-323-51199-5.
  12. ↑ Delyani JA. Mineralocorticoid receptor antagonists: the evolution of utility and pharmacology (англ.) // Kidney Int.. — 2000. — April (vol. 57, no. 4). — P. 1408–11. — DOI:10.1046/j.1523-1755.2000.00983.x. — PMID 10760075.
  13. ↑ Hughes BR, Cunliffe WJ. Tolerance of spironolactone (англ.) // The British Journal of Dermatology. — 1988. — May (vol. 118, no. 5). — P. 687–91. — DOI:10.1111/j.1365-2133.1988.tb02571.x. — PMID 2969259.
  14. ↑ Victor R. Preedy. Handbook of Hair in Health and Disease. — Springer Science & Business Media, 2012. — С. 132–. — ISBN 978-90-8686-728-8.
  15. ↑ Loy R, Seibel MM. Evaluation and therapy of polycystic ovarian syndrome (англ.) // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. — 1988. — December (vol. 17, no. 4). — P. 785–813. — PMID 3143568.
  16. ↑ Givens JR. Treatment of hirsutism with spironolactone (англ.) // Fertil. Steril.. — 1985. — June (vol. 43, no. 6). — P. 841–3. — PMID 3996628.
  17. 1 2 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE, McMurray JJ, Mitchell JE, Peterson PN, Riegel B, Sam F, Stevenson LW, Tang WH, Tsai EJ, Wilkoff BL. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (англ.) // Journal of the American College of Cardiology. — 2013-10-15. — Vol. 62, iss. 16. — P. e147–e239. — ISSN 0735-1097. — DOI:10.1016/j.jacc.2013.05.019.
  18. ↑ Bertram Pitt, Faiez Zannad, Willem J. Remme, Robert Cody, Alain Castaigne. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure // New England Journal of Medicine. — 1999. — 021 09 (т. 341, вып. 10). — С. 709–717. — ISSN 0028-4793. — DOI:10.1056/NEJM199909023411001.
  19. ↑ Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, Gordeev I, Harty B, Heitner JF, Kenwood CT, Lewis EF, O'Meara E, Probstfield JL, Shaburishvili T, Shah SJ, Solomon SD, Sweitzer NK, Yang S, McKinlay SM. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. (англ.) // The New England Journal of Medicine. — 2014. — 10 April (vol. 370, no. 15). — P. 1383–92. — DOI:10.1056/nejmoa1313731. — PMID 24716680.
  20. ↑ The World Professional Association for Transgender Health (WPATH). Standards of Care for the Health of Transsexual, Transgender, and Gender Nonconforming People (PDF) (2011). Проверено 27 мая 2012. Архивировано 23 мая 2012 года.
  21. ↑ Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA, etal. Endocrine treatment of transsexual persons: an Endocrine Society clinical practice guideline (англ.) // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2009. — September (vol. 94, no. 9). — P. 3132–54. — DOI:10.1210/jc.2009-0345. — PMID 19509099.
  22. 1 2 Prior JC, Vigna YM, Watson D. Spironolactone with physiological female steroids for presurgical therapy of male-to-female transsexualism (англ.) // Archives of Sexual Behavior. — 1989. — February (vol. 18, no. 1). — P. 49–57. — DOI:10.1007/bf01579291. — PMID 2540730.
  23. 1 2 Joseph L. Izzo; Domenic A. Sica; Henry Richard Black. Hypertension Primer. — Lippincott Williams & Wilkins, 2008. — С. 444–. — ISBN 978-0-7817-8205-0.
  24. ↑ David A. Warrell; Edward J. Benz; Timothy M. Cox; John D. Firth. Oxford Textbook of Medicine. — Oxford University Press, 2003. — С. 1–. — ISBN 978-0-19-262922-7.
  25. ↑ Jeffrey D. Hosenpud; Barry H. Greenberg. Congestive Heart Failure. — Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — С. 483–. — ISBN 978-0-7817-6285-4.
  26. 1 2 Punit S. Ramrakha; Punit Ramrakha; Jonathan Hill. Oxford Handbook of Cardiology. — OUP Oxford, 2012. — С. 107–. — ISBN 978-0-19-964321-9.
  27. ↑ Pere Ginés; Vicente Arroyo; Juan Rodés; Robert W. Schrier. Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. — John Wiley & Sons, 2008. — С. 229, 231. — ISBN 978-1-4051-4370-7.
  28. ↑ C. J. Hawkey; Jaime Bosch; Joel E. Richter; Guadalupe Garcia-Tsao, Francis K. L. Chan. Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology. — John Wiley & Sons, 2012. — С. 739–. — ISBN 978-1-118-32142-3.
  29. ↑ Eugene R. Schiff; Michael F. Sorrell; Willis C. Maddrey. Schiff's Diseases of the Liver. — Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — С. 547–. — ISBN 978-0-7817-6040-9.
  30. ↑ Henry Richard Black; William J. Elliott (M.D.). Hypertension: A Companion to Braunwald's Heart Disease. — Elsevier Health Sciences, 2007. — С. 114–. — ISBN 978-1-4160-3053-9.
  31. ↑ Douglas T. Carrell; C. Matthew Peterson. Reproductive Endocrinology and Infertility: Integrating Modern Clinical and Laboratory Practice. — Springer Science & Business Media, 2010. — С. 162–. — ISBN 978-1-4419-1436-1.
  32. ↑ Jashin J. Wu. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy E-Book. — Elsevier Health Sciences, 2012. — С. 364–. — ISBN 978-1-4557-3801-4.
  33. ↑ Alexandre Hohl. Testosterone: From Basic to Clinical Aspects. — Springer, 2017. — С. 333–. — ISBN 978-3-319-46086-4.
  34. ↑ Janet P. Pregler; Alan H. DeCherney. Women's Health: Principles and Clinical Practice. — PMPH-USA, 2002. — С. 593–. — ISBN 978-1-55009-170-0.
  35. ↑ Kenneth L. Becker. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. — Lippincott Williams & Wilkins, 2001. — С. 708,777,1087,1196. — ISBN 978-0-7817-1750-2.
  36. ↑ Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, Rosenthal SM, Safer JD, Tangpricha V, T'Sjoen GG. Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (англ.) // J. Clin. Endocrinol. Metab.. — 2017. — November (vol. 102, no. 11). — P. 3869–3903. — DOI:10.1210/jc.2017-01658. — PMID 28945902.
  37. ↑ Wesp LM, Deutsch MB. Hormonal and Surgical Treatment Options for Transgender Women and Transfeminine Spectrum Persons (англ.) // Psychiatr. Clin. North Am.. — 2017. — March (vol. 40, no. 1). — P. 99–111. — DOI:10.1016/j.psc.2016.10.006. — PMID 28159148.
  38. ↑ Rebecca Webb; Joshua D. Safer. Chapter 28 – Transgender Hormonal Treatment. — Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management (Eighth Edition). — Elsevier Health Sciences, 2019. — С. 709–716.e1. — ISBN 978-0-323-58232-2. — DOI:10.1016/B978-0-323-47912-7.00028-7.
  39. ↑ Ученые случайно нашли сверхэффективное лекарство от герпеса
  40. ↑ Spironolactone blocks Epstein-Barr virus production by inhibiting EBV SM protein function

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2024
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии