WikiSort.ru - Не сортированное

УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1-1, также известная как UGT-1A, является ферментом, кодируемым геном UGT1A1.^[1][2]

UGT-1A представляет собой уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-глюкуронозилтрансфераза, UDPGT), фермент пути глюкуронидирования, который превращает небольшие липофильные молекулы, такие как стероиды, билирубин, гормоны и БАВ, в водорастворимые, экскретируемые метаболиты.^[3]

Ген

Ген UGT1A1 является частью сложного локуса, который кодирует несколько UDP-глюкуронозилтрансфераз. Локус включает в себя тринадцать уникальных альтернативных первых экзонов, за которыми следуют четыре общих экзона. Четыре первых из альтернативных экзонов считаются псевдогенами. Каждый из оставшихся девяти 5'-экзонов может быть сращен с четырьмя общими экзонами, в результате чего девять получается белков с различными N-концами и идентичными C-концами. Каждый первый экзон кодирует место связывания субстрата и регулируется его собственным промотором.^[3] Описано более 100 вариантов гена UGT1A1, некоторые из которых дают повышенную, уменьшенную или неактивную ферментативную активность. Комитет номенклатуры UGT составил список этих вариантов, дав в названии каждому символ *, а затем номер этого варианта.

Клинические значения

Мутации в этом гене вызывают серьезные проблемы для метаболизма билирубина; каждый синдром может быть вызван одной или несколькими мутациями, поэтому они различаются в основном симптомами, а не конкретными мутациями:^[4]

• Синдром Жильбера (СЖ) может быть вызван различными генетическими изменениями, но в кавказских и афроамериканских популяциях он чаще всего ассоциируется с аллелем UGT1A1 * 28 (rs8175347), гомозиготной мутацией 2-bp (TA) область промотора TATA-бокса гена UGT1A1.^[4][5][6] Этот полиморфизм нарушает правильную транскрипцию гена UGT1A1, что приводит к снижению транскрипционной активности UGT1A1 примерно на 70%; в результате сниженная активность ферментов приводит к гипербилирубинемии, характерной для СЖ^[4][5][7]. Полиморфизм * 28 происходит с частотой 26-31% у европейцев и у 42-56% афроамериканцев.^[8] Около 10-15% этих популяций гомозиготны по аллелю * 28, но только 5% фактически развивают гипербилирубинемию, связанную с UGT1A1, поэтому, по-видимому, эта мутация сама по себе может быть необходимым, но не достаточным фактором СЖ, возможно, действует в сочетании с другими мутациями UGT1A1, из-за чего увеличиваются шансы на развитие СЖ.^[4][5] В популяциях азиатских и тихоокеанских островов UGT1A1 * 28 гораздо реже встречается на частоте примерно 9-16% в азиатских популяциях и 4% жителей островов Тихого океана^[8][9]. В этих популяциях синдром Жильбера чаще встречается из-за миссенс-мутаций в кодирующей области гена, таких как UGT1A1 * 6 (замена глицина на аргинин в положении 71 (G71R), rs4148323) ^[4][5]. Специальный фенобарбитально-чувствительный энхансер модуля области NR3 (gtPBREM NR3) способствует увеличению производства фермента UDPGT, из-за чего концептуально, с медицинской точки зрения, им можно было бы контролировать уровень билирубина, однако в этом редко есть необходимость, особенно у взрослых (обычно, уровень общего билирубина при синдроме Жильбера варьируются от 1 до 6 мг/дл)^[5].
• Синдром Криглера-Найяра типа I связан с мутацией (-ами), которые приводят к полному отсутствию нормального фермента UGT1A1, что вызывает тяжелую гипербилирубинемию с уровнем общего билирубина от 20 до 45 мг/дл. Фенобарбитальное лечение не способствует снижению уровня билирубина, поскольку оно только увеличивает количество мутированного фермента UGT1A1, которое все еще неспособно катализировать глюкуронидирование билирубина, что, с другой стороны, делает лечение фенобарбиталом диагностическим.^[4][10]
• Синдром Криглера-Найяра типа II связан с другими мутациями, которые приводят к уменьшенной активности мутированного фермента UGT1A1, что вызывает гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина от 6 до 20 мг/дл. В этом случае фенобарбитальная терапия помогает снизить уровень билирубина на более чем 30%.^[4][11]
• Гипербилирубинемия, семейная нестационарная новорожденная (также называемая желтухой грудного вскармливания) связана с мутацией (-ами), которая сама по себе не приводит к увеличению уровня билирубина у женщин, но у их дети при грудном вскармливании развиваются от легкой до тяжелой гипербилирубинемии при получении стероидные вещества (с молоком) ингибируя глюкуронидирование неконъюгированного билирубина, что может привести к физиологическая желтухе новорождённых и даже к ядерной желтухе^[4][12].

Фармакогенетика

Генетические вариации в гене UGT1A1 также были связаны с развитием определенных токсических лекарств. Вариант UGT1A1 * 28, того же аллеля за многими случаями синдрома Жильбера, был связан с повышенным риском развития нейтропении у пациентов, получавших химиотерапевтическое лекарственное средство иринотекана,^[13][14] а Управление по контролю за продуктами и лекарствами США рекомендует указывать на этикетке с иринотеканом, что пациенты с * 28 / * 28 генотип должны получать более низкую начальную дозу препарата.^[13][14] Вариант UGT1A1 * 6, более распространенный в азиатских популяциях, чем вариант * 28, также показал ассоциации с развитием токсичности иринотекана. Пациенты, гетерозиготные или гомозиготные по аллелю * 6, могут иметь более высокий риск развития нейтропении и диареи по сравнению с генотипом UGT1A1 * 1 / * 1.^[13][14]

См. также

• Глюкуронозилтрансфераза
• Синдром Люси — Дрисколл
• Физиологическая желтуха новорождённых

Примечания

Литература

Внешние ссылки

• MeSH UGT1A1+protein,+human
• UGT nomenclature homepage
• PharmGKB page for UGT1A1\