WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермент А редуктаза

HMG-CoA редуктаза
Обозначения
Символы HMGCR
Entrez Gene 3156
HGNC 5006
OMIM 142910
RefSeq NM_000859
UniProt P04035
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.88
Локус 5-я хр. , 5q13.3 -q14
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADPH-зависимая)
Обозначения
Символы HMGCR
CAS 9028-35-7
Entrez Gene 3156
HGNC 5006
OMIM 142910
RefSeq XM_011543359, NM_000859, NM_001130996, XM_011543357, XM_011543358 и NM_001364187
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.34
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADH-зависимая)
Обозначения
Символы HMGCR
CAS 37250-24-1
Entrez Gene 3156
HGNC 5006
OMIM 142910
RefSeq XM_011543359, NM_000859, NM_001130996, XM_011543357, XM_011543358 и NM_001364187
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.88

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза (англ. HMG-CoA reductase, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase, HMGR) — фермент (КФ 1.1.1.88), катализирующий синтез мевалоновой кислоты, лимитирующую стадию метаболического пути синтеза холестерина и других изопреноидов. Данный фермент является мишенью лекарств, снижающих уровень холестерина (статинов). Редуктаза гидроксиметилглютарил кофермента А заякорена в мембранах эндоплазматического ретикулума и имеет семь трансмембранных доменов, активный центр располагается на длинном С-концевом домене, со стороны цитозоля. По некоторым данным, фермент содержит восемь трансмембранных доменов.[1]

Шифр фермента для NAPDH-зависимого фермента КФ 1.1.1.34 и КФ 1.1.1.88 для NADH-зависимого.

У человека ген HMGR располагается на длинном плече пятой хромосомы (5q13.3-14).[2] Соответствующие ферменты животных, растений и бактерий выполняют сходную функцию.

Реакция

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза катализирует реакцию превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермента А в мевалоновую кислоту:

Ингибиторы

Лекарства

Лекарственные препараты, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазу, называют статинами (гиполипидемическими препаратами). Статины используют для снижения уровня холестерина в крови, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также для терапии аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит в сочетании с умеренными дозами болезньмодифицирующих препаратов).[3]

Коммерчески доступны следующие статины: росувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol), флювастатин (Lescol), питавастатин (Livalo), and симвастатин (Zocor).[4] Экстракт красных рисовых дрожжей содержит несколько природных статинов, снижающих уровни холестерина - монаколины. Наиболее известен монаколин К — ловастатин (торговая марка мевакор)[5]

Лекарственный препарат выторин содержит симвастатин и эзетимиб и обладает двумя эффектами — снижение и синтеза холестерина, и всасывания холестерина в кишечнике.[6]

Гормоны

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Ферменты инсулин и глюкагон поддерживают гомеостаз глюкозы в крови, и, таким образом, опосредованно контролируют активность HMGR. Снижение активности фермента вызывается АМР-зависимой протеинкиназой, чувствительной к уровню АМР и лептина.

Значение

HMG-CoA редуктаза является трансмембранным белком и катализирует ключевую стадию в синтезе мевалоновой кислоты, которая является предшественником стеролов, изопреноидов и других липидов. У человека HMG-CoA редуктаза катализирует ключевую стадию синтеза холестерина и представляет является основной мишенью лекарственных препаратов, снижающих уровень холестерина.

Гидроксиметилглютарил-СоА редуктаза не только участвует в синтезе холестерина, но и обладает также другими эффектами.[7] Показаны противовоспалительные эффекты статинов,[8] которые, по-видимому, являются ограничивают синтез изопреноидов, необходимых для воспалительных процессов. Показано, что блокирование синтеза изопреноидов статинами благотворно влияет на протекание рассеянного склероза (воспалительное аутоиммунное заболевание) на мышиных моделях.[9]

HMG-CoA редуктаза является также важным ферментом в биологии развития. Ингибирование её активности привоидит к нарушениям морфологическим дефектам у zebrafish.[10]

Регуляция

Комплекс гидроксиметилглютарил-кофермент А редуктазы с субстратом, синим обозначена HMG-CoA редуктаза, красным гидроксиметилглютарил-кофермент А, зеленым — NAPDH

Регуляция фермента осуществляется на разных стадиях: транскрипция, трансляция, деградация, фосфорилирование.

Транскрипция

Транскрипция гена редуктазы усиливается белком, связывающимся с регуляторным элементом стерола (англ. SREBP, sterol regulatory element binding protein). SREBP связывается с регуляторным элементом стерола (англ. SRE), который находится на 5'-конце гена редуктазы. Когда SREBP неактивен, он связан с эндоплазматическим ретикулумом или с ядерной мембраной. Когда уровень холестерина снижается, SREBP диссоциирует от мембраны путём протеолиза и переносится в ядро клетки, где связывается с SRE и усиливает транскрипцию. При повышении уровня холестерина, протеолитическое отщепление SREBP от мембран прекращается, а белки в ядре подвергаются деградации.

Трансляция

Трансляция мРНК ингибируется производным мевалоновой кислоты, возможно, фарнезолом.[11][12][13]

Деградация редуктазы

Повышение уровня стеролов усиливает деградацию редуктазы на эндоплазматическом ретикулуме, а также её протеолиз. Спирали 2-6 трансмембранного домена редуктазы HMG-CoA улавливают повышение концентрации холестерина, что приводит к открытию остатка лизина-248, который далее убиквитинилируется лигазой Е3 и служит сигналом для протеолиза.

Фосфорилирование

Краткосрочное ингибирование HMG-CoA редуктазы достигается путём фосфорилирования (по остатку серина 872, у человека).[14] Редуктаза HMG-CoA фосфорилируется и инактивируется АМР-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует и инактивирует ацетилкофермент А карбоксилазу, лимитирующую биосинтез жирных кислот.[15] Оба пути использования ацетил-СоА для синтеза липидов инактивируются при уменьшении запасов энергии и повышении концентрации АМР.[16]

Показано, что LKB1 является киназой АМР киназы,[17] которая принимает участие в передаче сигнала с участием ионов кальция и кальмодулина. Этот путь передает сигнал от лептина, адипонектина и других сигнальных молекул.[16]

Примечания

  1. ↑ Roitelman J, Olender EH, Bar-Nun S, Dunn WA, Simoni RD (June 1992). “Immunological evidence for eight spans in the membrane domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: implications for enzyme degradation in the endoplasmic reticulum”. J. Cell Biol. 117 (5): 959—73. DOI:10.1083/jcb.117.5.959. PMC 2289486. PMID 1374417. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  2. ↑ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (December 1985). “Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (24): 8567—71. DOI:10.1073/pnas.82.24.8567. PMC 390958. PMID 3866240. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  3. ↑ Farmer JA (1998). “Aggressive lipid therapy in the statin era”. Prog Cardiovasc Dis. 41 (2): 71—94. DOI:10.1016/S0033-0620(98)80006-6. PMID 9790411.
  4. ↑ “Is there a "best" statin drug?”. Johns Hopkins Med Lett Health After 50. 15 (11): 4—5. January 2004. PMID 14983817. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  5. ↑ Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW (January 2008). “Biologically active components and nutraceuticals in the Monascus-fermented rice: a review”. Appl. Microbiol. Biotechnol. 77 (5): 965—73. DOI:10.1007/s00253-007-1256-6. PMID 18038131. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  6. ↑ Flores NA (September 2004). “Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)”. Curr Opin Investig Drugs. 5 (9): 984—92. PMID 15503655. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  7. ↑ Arnaud C, Veillard NR, Mach F (April 2005). “Cholesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis”. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 5 (2): 127—34. DOI:10.2174/1568006043586198. PMID 15853754. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  8. ↑ Sorrentino S, Landmesser U (December 2005). “Nonlipid-lowering effects of statins”. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 7 (6): 459—66. DOI:10.1007/s11936-005-0031-1. PMID 16283973. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  9. ↑ Stüve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS (June 2003). “Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders”. Curr. Opin. Neurol. 16 (3): 393—401. DOI:10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1. PMID 12858078. Неизвестный параметр |doi_brokendate= (справка); Используется устаревший параметр |month= (справка)
  10. ↑ Thorpe JL, Doitsidou M, Ho SY, Raz E, Farber SA (February 2004). “Germ cell migration in zebrafish is dependent on HMGCoA reductase activity and prenylation”. Dev. Cell. 6 (2): 295—302. DOI:10.1016/S1534-5807(04)00032-2. PMID 14960282. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  11. ↑ Meigs TE, Roseman DS, Simoni RD (April 1996). “Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase degradation by the nonsterol mevalonate metabolite farnesol in vivo”. J. Biol. Chem. 271 (14): 7916—22. DOI:10.1074/jbc.271.14.7916. PMID 8626470. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  12. ↑ Meigs TE, Simoni RD (September 1997). “Farnesol as a regulator of HMG-CoA reductase degradation: characterization and role of farnesyl pyrophosphatase”. Arch. Biochem. Biophys. 345 (1): 1—9. DOI:10.1006/abbi.1997.0200. PMID 9281305. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  13. ↑ Keller RK, Zhao Z, Chambers C, Ness GC (April 1996). “Farnesol is not the nonsterol regulator mediating degradation of HMG-CoA reductase in rat liver”. Arch. Biochem. Biophys. 328 (2): 324—30. DOI:10.1006/abbi.1996.0180. PMID 8645011. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  14. ↑ Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (March 2000). “Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis”. EMBO J. 19 (5): 819—30. DOI:10.1093/emboj/19.5.819. PMC 305622. PMID 10698924. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  15. ↑ Goldstein JL, Brown MS (February 1990). “Regulation of the mevalonate pathway”. Nature. 343 (6257): 425—30. DOI:10.1038/343425a0. PMID 1967820. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  16. 1 2 Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER (July 2003). “Management of cellular energy by the AMP-activated protein kinase system”. FEBS Lett. 546 (1): 113—20. DOI:10.1016/S0014-5793(03)00560-X. PMID 12829246. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  17. ↑ Witters LA, Kemp BE, Means AR (January 2006). “Chutes and Ladders: the search for protein kinases that act on AMPK”. Trends Biochem. Sci. 31 (1): 13—6. DOI:10.1016/j.tibs.2005.11.009. PMID 16356723. Используется устаревший параметр |month= (справка)

Внешние ссылки

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии