| Эптапирон | |
|---|---|
 Эптапирон | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 4-methyl-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione |
| Брутто-формула | C16H23N7O2 |
| Молярная масса | 345.40 g/mol |
| CAS | 179756-85-5 |
| PubChem | 208928 |
| Классификация | |
| Фармакокинетика | |
| Период полувывед. | 2 hours |
| Способ введения | |
| Oral | |
Эптапирон (F-11,440) — это весьма высокопотентный и высокоселективный агонист 5-HT1A-рецепторов, принадлежащий к химическому классу азапиронов.[1][2] Его аффинность к 5-HT1A-рецепторам, как сообщают данные литературы, около 4.8 nM (Ki) (или 8.33 (pKi)), а его внутренняя агонистическая активность почти равна внутренней агонистической активности эндогенного лиганда — серотонина, то есть близка к 100 %.[1]
Эптапирон и другие высокоэффективные 5-HT1A полные агонисты и суперагонисты (т.е. агонисты с внутренней активностью, превышающей таковую серотонина), такие, как бефирадол и F-15,599 разрабатывались на основании гипотезы, что получение максимального терапевтического эффекта от стимуляции 5-HT1A-рецепторов экзогенными синтетическими агонистами будет невозможным без изобретения лекарств, обладающих достаточно высокой внутренней агонистической активностью по отношению к этому подтипу рецепторов.
Поскольку агонисты 5-HT1A-рецепторов в исследованиях на животных, а также с теоретической точки зрения, выглядят весьма многообещающе в плане терапевтических перспектив при лечении депрессии и тревожных состояний, то эта гипотеза была предложена в качестве объяснения того факта, что уже имеющиеся и применяемые в клинической практике селективные агонисты 5-HT1A-рецепторов, такие, как буспирон и тандоспирон, проявляют относительно слабую или умеренную, а нередко и вообще разочаровывающую активность в лечении тревожных состояний и депрессий. Данные препараты (буспирон и тандоспирон) являются довольно слабыми или умеренными 5-HT1A парциальными агонистами. Именно с этим фактом данная гипотеза связывает их недостаточную клиническую эффективность в лечении тревоги и депрессии, а также необходимость и целесообразность разработки новых, более сильных и высокопотентных агонистов 5-HT1A-рецепторов, с большей аффинностью (сродством к рецептору) и большей внутренней агонистической активностью.[3][1][2][4][5]
Исследования на животных
В тесте, исследующем модель депрессии на животных, поставленных в безнадёжную ситуацию, было обнаружено, что эптапирон подавлял реакции отчаяния и безнадёжности у животных сильнее, чем буспирон, ипсапирон, флезиноксан и два стандартных, уже широко применяемых в клинике, антидепрессанта — пароксетин и имипрамин. Это заставляет предполагать, что эптапирон обладает сильными антидепрессант-подобными свойствами.[1] В этом тесте буспирон, в отличие от других исследованных лекарств, на самом деле увеличил проявление реакций отчаяния и безнадёжности у животных после однократного применения, в то время как при продолжительном применении он, подобно антидепрессантам, уменьшал их. Этот факт может быть связан с относительно слабой внутренней агонистической активностью буспирона по отношению к 5-HT1A-рецепторам (~ 30 %) или с тем фактом, что буспирон преимущественно активирует пресинаптические соматодендритные 5-HT1A-ауторегуляторные рецепторы, а не постсинаптические эффекторные рецепторы.[1]
После продолжительного применения высокие дозы пароксетина в этом исследовании показывали более высокую эффективность в редукции "наученной безнадёжности", чем эптапирон. Однако эптапирон был эффективен начиная с первой дозы, а не после нескольких дней или недель применения. Это даёт основания предполагать, что эптапирон может оказывать более быстрое антидепрессивное действие и у человека, по сравнению с существующими антидепрессантами.[1] Имипрамин в этом исследовании оказался неспособен достичь эффективности эптапирона или высоких доз пароксетина, вследствие кардиотоксичности, из-за которой высокие дозы вызывают гибель животных.[1]
В модели социального конфликта эптапирон значительно снижал агрессивность животных и одновременно дезингибировал поведение (повышал вероятность проявления животными "наказуемого", запретного поведения), что служит маркером наличия анксиолитического эффекта, способности снижать тревожность.[1] Кроме того, эффективность эптапирона в этом исследовании была выше, чем эффективность буспирона, ипсапирона и флезиноксана.[1]
Исследования на человеке
Эптапирон также изучался на человеке на стадии доклинических испытаний, в виде перорального приёма дозы 1.5 мг.[6][7] В этих исследованиях, эптапирон понижал температуру тела, пролонгировал REM-фазу сна, повышал уровни кортизола и соматотропина, а также вызывал такие побочные эффекты, как сонливость и головокружение, однако в целом хорошо переносился.[6][7] Его пиковая концентрация достигалась быстро, в течение 30-60 минут. Период полувыведения ориентировочно оценивался в 2 часа, примерная продолжительность клинически заметного действия принятой дозы - около 3 часов.[6][7]
См. также
Примечания
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Koek W, Patoiseau JF, Assié MB; et al. (October 1998). “F 11440, a potent, selective, high efficacy 5-HT1A receptor agonist with marked anxiolytic and antidepressant potential”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 287 (1): 266—83. PMID 9765347.
- 1 2 Prinssen EP, Colpaert FC, Koek W (October 2002). “5-HT1A receptor activation and anti-cataleptic effects: high-efficacy agonists maximally inhibit haloperidol-induced catalepsy”. European Journal of Pharmacology. 453 (2–3): 217—21. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02430-5. PMID 12398907.
- ↑ Celada P, Bortolozzi A, Artigas F (September 2013). “Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research”. CNS Drugs. 27 (9): 703—16. DOI:10.1007/s40263-013-0071-0. PMID 23757185.
- ↑ Koek W, Vacher B, Cosi C; et al. (May 2001). “5-HT1A receptor activation and antidepressant-like effects: F 13714 has high efficacy and marked antidepressant potential”. European Journal of Pharmacology. 420 (2–3): 103—12. DOI:10.1016/S0014-2999(01)01011-1. PMID 11408031.
- ↑ Maurel JL, Autin JM, Funes P, Newman-Tancredi A, Colpaert F, Vacher B (October 2007). “High-efficacy 5-HT1A agonists for antidepressant treatment: a renewed opportunity”. Journal of Medicinal Chemistry. 50 (20): 5024—33. DOI:10.1021/jm070714l. PMID 17803293.
- 1 2 3 Wilson SJ, Bailey JE, Rich AS; et al. (November 2005). “The use of sleep measures to compare a new 5HT1A agonist with buspirone in humans”. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). 19 (6): 609—13. DOI:10.1177/0269881105058775. PMID 16272182.
- 1 2 3 Wilson SJ, Bailey JE, Nutt DJ (June 2005). “Dizziness produced by a potent 5HT(1A) receptor agonist (eptapirone) is not due to postural hypotension”. Psychopharmacology. 179 (4): 895—6. DOI:10.1007/s00213-004-2111-4. PMID 15619110.
Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".
Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.
Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .