| Венетоклакс | |
|---|---|
 Венетоклакс | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 4-(4-{[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide |
| Брутто-формула | C45H50ClN7O7S |
| Молярная масса | 868.44 г/моль |
| CAS | 1257044-40-8 |
| PubChem | 49846579 |
| DrugBank | DB11581 |
| Классификация | |
| АТХ | L01XX52 |
| Фармакокинетика | |
| Связывание с белками плазмы | >99.9%[1] |
| Метаболизм | печень (CYP3A4, CYP3A5) |
| Период полувывед. | ~26 часов |
| Экскреция | со стулом (>99.9%; 20.8% в виде неизмененного венетоклакса) |
| Способ введения | |
| Внутрь (Таблетки) | |
Венетоклакс (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Венклеста, англ. Venetoclax) — пероральный препарат для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), специфический ингибитор белка Bcl-2 (BH3-миметик)[2].
История
Венетоклакс разработан фармацевтической компанией AbbVie (США), впервые разрешен для медицинского применения FDA в 2016 г. Разрешен для применения у больных ХЛЛ в ЕС с 2016 г, в РФ с 2018 г. В настоящее время изучается активность венетоклакса при острых миелобластных лейкозах, неходжкинских лимфомах, множественной миеломе и др. гематологических заболеваниях.
Механизм действия
Препарат индуцирует апоптоз опухолевых клеток за счет подавления связывания Bcl-2 c проапоптотическими белками Bax и Bak, а также высвобождения белка Bim. Клетки ХЛЛ высокочувствительны к венетоклаксу вследствие своего "праймированного" состояния (высокой внутриклеточной концентрации Bcl-2 и комплексов Bim:Bcl-2)[3]. Активность препарата мало зависит от наличия функционально активного белка p53, поэтому (в отличие от химиотерапии) он эффективен у пациентов с del17p и мутациями гена TP53. Препарат эффективен также у больных ХЛЛ с резистентностью к ингибитору Btk ибрутинибу и ингибитору PI3K иделалисибу.
Режим приема
Препарат в таблетированной форме принимается по инструкции ежедневно один раз в день вместе с пищей. Терапия прекращается в случае возникновения непереносимости, недостаточной эффективности или утраты достигнутого эффекта (прогрессии заболевания). Из-за повышенного риска синдрома распада опухоли при ХЛЛ лечение начинают с маленькой дозы, постепенно увеличивая ее до 400 мг в день в течение 4 недель, проводится регулярный мониторинг показателей биохимического анализа крови, назначаются гидратация и аллопуринол. Пациенты с большим опухолевым объемом в начале терапии должны наблюдаться в стационаре.
Побочные эффекты
Наиболее частые побочные эффекты при использовании венетоклакса - нейтропения (снижение нейтрофилов), инфекции, синдром распада опухоли.
Эффективность при ХЛЛ
| Исследование | Схема | N пациентов | Мед. линий терапии | del17p и мут. TP53, % | Немут. вариант IGHV, % | Общий ответ, % | Полный ответ/CRi, % | МОБ-нег. в КМ, % | Мед. БПВ, мес. |
| NCT01328626[4] | Моно V | 116 | 3 | 30 | 45 | 79 | 20 | 5 | 25 |
| NCT01889186[5] | Моно V | 107 | 2 | 100 | 81 | 79,4 | 8 | 5,6 | >24 |
| NCT02141282[6] | Моно V | 91 | 4 | 47 | 75 | 65 | 9 | 5,5 | 24,7 |
| NCT01682616[7] | V+R | 49 | 2 | 19 | 70 | 86 | 51 | 57 | >24 |
| CLL14[8] | V+O | 13 | 0 | - | - | - | - | 38 | - |
| NCT01685892[9] | V+O | 32 | 0 | 19 | - | 100 | 56,3 | 62,5 | не достигнута |
| NCT02005471[10] | V+R | 194 | 1 | 37,6 | 68,3 | 92,3 | 8,2 | 27 | не достигнута |
Регуляторный статус в РФ
В соответствии с официальной инструкцией в РФ[11] венетоклакс показан:
- В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
- В качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
- В комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ по крайней мере с одной предшествующей линией терапии.
Не включен в перечень ЖНЛВП.
Комбинированные схемы
Венетоклакс относительно малотоксичен и обладает синергичным противоопухолевым эффектом с антителами к CD20 и ингибиторами Btk. Комбинация препарата с ритуксимабом одобрена для клинического применения. Тройные схемы с включением ибрутиниба, акалабрутиниба и обинутузумаба в настоящее время проходят клинические испытания.
Стоимость
Месячный курс терапии венетоклаксом в США в 2016 г стоил около 8600 долларов[12]. Лечение является непрерывным.
См. также
Примечания
- ↑ US Venetoclax label. FDA (April 2016).
- ↑ Венетоклакс одобрен в РФ (пресс-релиз компании Abbvie).
- ↑ В.В.Стругов, Е.А.Стадник, А.Ю.Зарицкий. Эффективность венетоклакса в терапии хронического лимфолейкоза (обзор литературы) (рус.) // Онкогематология. — 2017. — Т. 12, № 4. — С. 18-26. — ISSN 1818-8346.
- ↑ Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2016-01-28. — Т. 374, вып. 4. — С. 311–322. — ISSN 1533-4406. — DOI:10.1056/NEJMoa1513257.
- ↑ Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study // The Lancet. Oncology. — 2016-6. — Т. 17, вып. 6. — С. 768–778. — ISSN 1474-5488. — DOI:10.1016/S1470-2045(16)30019-5.
- ↑ Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial // The Lancet. Oncology. — 2018-1. — Т. 19, вып. 1. — С. 65–75. — ISSN 1474-5488. — DOI:10.1016/S1470-2045(17)30909-9.
- ↑ John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study // The Lancet. Oncology. — 2017-2. — Т. 18, вып. 2. — С. 230–240. — ISSN 1474-5488. — DOI:10.1016/S1470-2045(17)30012-8.
- ↑ Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia // Blood. — 05 11, 2017. — Т. 129, вып. 19. — С. 2702–2705. — ISSN 1528-0020. — DOI:10.1182/blood-2017-01-761973.
- ↑ Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin J. S. Dyer, John Gribben. Safety and Efficacy of a Combination of Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) and Obinutuzumab in Patients with Relapsed/Refractory or Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from a Phase 1b Study (GP28331) (англ.) // Blood. — 2015-12-03. — Vol. 126, iss. 23. — P. 494–494. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020.
- ↑ John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia // The New England Journal of Medicine. — 2018-03-22. — Т. 378, вып. 12. — С. 1107–1120. — ISSN 1533-4406. — DOI:10.1056/NEJMoa1713976.
- ↑ Инструкция по медицинскому применению препарата. Минздрав РФ (Август 2018).
- ↑ Cancer drug costs for a month of treatment at initial FDA approval. Проверено 25 октября 2018.
Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".
Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.
Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .