WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
Кетамин, распространённый NMDA-антагонист

Антагонисты NMDA рецептора, или NMDA-антагонисты (иногда «НМДА-антагонисты») — класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора. NMDA-антагонисты часто применяются для анестезии животных, реже — человека, у которого они вызывают состояние так называемой диссоциативной анестезии. Исследования на грызунах показывают, что NMDA-антагонисты при чрезмерном использовании могут вызывать специфическое повреждение мозга — так называемые «лезии Олни», однако пока нет опубликованных данных о выраженности этой патологии у приматов.

Некоторые NMDA-антагонисты, такие как кетамин, декстрометорфан и фенциклидин, обрели популярность у любителей психоактивных веществ благодаря своим галлюциногенным свойствам. При использовании в целях получения удовольствия и новых ощущений они классифицируются как диссоциативные средства. При низкой субанестетической дозировке они оказывают слабое стимулирующее действие, за которым при повышении дозировки следует диссоциация и галлюцинации[1].

Применение и действие

Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией, амнезией и анальгезией.[2] Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии,[3] а также при оперировании ожогов.[4] Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность и кровообращение по сравнению с другими анестетиками.[5] Декстрометорфан широко используется в качестве противокашлевого средства.[6]

Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в старости.[7] Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора, в рамках «глутаматной гипотезы»,[8] направленной на объяснение некоторых клинических находок и патологических проявлений болезни.[9] Догадки о возможной связи шизофрении с NMDA-гипофункцией появились при изучении наркоманов, потреблявших в начале 1980-х NMDA-антагонист — «ангельскую пыль»,[10] хотя, возможно, её психотомиметический эффект не ограничивается действием на NMDA-рецептор.[11] Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении.[12] Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты, напоминающие психозы при шизофрении.[13] В частности, при использовании этих препаратов отмечались галлюцинации, параноидный бред, замешательство, рассредоточенность, возбуждение, перепады настроения, кошмары,[14] кататония,[15] атаксия,[16] анестезия,[17] снижение способностей к обучению и нарушение памяти.[18] У животных длительный приём NMDA-антагонистов снижает экспрессию парвальбумина и ГАМК-синтезирующего фермента GAD67, что совпадает с изменениями, обнаруживаемыми посмертно в мозге людей, больных шизофренией.[19]

NMDA-антагонисты метаболизируются печенью,[20][21] и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока.[22]

Нейротоксичность

NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Экспериментальный NMDA-антагонист MK-801 в опытах вызывает у грызунов нейрональную вакуолизацию, развивающуюся в необратимые повреждения, «лезии Олни»[23][24]. Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, как считается, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты[25], этанол[26], агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов[27] и мусцимол[28].

Возможное противодействие эксайтотоксичности

Токсичность при перевозбуждении нейронов, или эксайтотоксичность, во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, и поэтому исследователи возлагали надежды на применение антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при травмах мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. Противовесом служит риск развития лезий Олни,[29] хотя есть свидетельства того, что они не возникают у людей, к тому же успешно начат поиск средств для предотвращения данного осложнения.[28][26] Неблагоприятные побочные эффекты стали причиной провала большинства клинических испытаний NMDA-антагонистов, поскольку рецепторы играют важную роль в работе глутаматергической системы.[30] Вмешательством в нормальную работу мозга можно объяснить и гибель нейронов, иногда отмечающуюся при использовании антагонистов.[31]

Механизм действия

Упрощённая модель активации и блокировки NMDA-рецептора.[16]

NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».

Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал, ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов:

конкурентные
блокирующие место связи рецептора с глутаматом,
глициновые антагонисты
блокирующие глициновый сайт,
неконкурентные антагонисты аллостерического действия 
связывающиеся с аллостерическими сайтами,
неконкурентные антагонисты прямого действия
блокирующие сам ионный канал.

Примеры NMDA-антагонистов

Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):

Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:

Глициновые антагонисты:

  • 7-хлорокинуренат.[45]
  • DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота).[46]
  • Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека.[47]
  • 1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC)
  • Лакозамид, протопип с возможной антиэпилептической активностью, а также возможное средство против нейропатической боли при диабете.[48]

Конкурентные антагонисты:

  • AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота)[49]
  • APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат)[50]
  • CPPene (3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота)[51]

См. также

Примечания

  1. ↑ Lim D (2003). “Ketamine associated psychedelic effects and dependence”. Singapore Med J. 44 (1): 31—4. PMID 12762561.
  2. ↑ Pender J (1971). “Dissociative anesthesia”. JAMA. 215 (7): 1126—30. DOI:10.1001/jama.215.7.1126. PMID 5107596.
  3. ↑ Ersek R (2004). “Dissociative anesthesia for safety's sake: ketamine and diazepam--a 35-year personal experience”. Plast Reconstr Surg. 113 (7): 1955—9. PMID 15253183.
  4. ↑ Ceber M, Salihoglu T. “Ketamine may be the first choice for anesthesia in burn patients”. J Burn Care Res. 27 (5): 760—2. PMID 16998413.
  5. ↑ Heshmati F, Zeinali M, Noroozinia H, Abbacivash R, Mahoori A (2003). “Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit”. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2 (4): 175—80. PMID 17301376.
  6. ↑ Equinozzi R, Robuschi M (2006). “Comparative Efficacy and Tolerability of Pholcodine and Dextromethorphan in the Management of Patients with Acute, Non-Productive Cough : A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study”. Treat Respir Med. 5 (6): 509—513. DOI:10.2165/00151829-200605060-00014. PMID 17154678.
  7. ↑ Newcomer, JW; Krystal JH (2001). “NMDA receptor regulation of memory and behavior in humans”. Hippocampus. 11 (5): 529—542. PMID 11732706. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка); |access-date= требует |url= (справка)
  8. ↑ Bita Moghaddam. Glutamate Hypothesis of Schizophrenia. Schizophrenia Research Forum (2005). Архивировано 27 июня 2012 года.. Перевод: Бита Могхаддам. Глутаматная гипотеза шизофрении (недоступная ссылка). Архивировано 31 января 2010 года.
  9. ↑ Lipina, T; Labrie V, Weiner I, Roder J (2005). “Modulators of the glycine site on NMDA receptors, D-serine and ALX 5407, display similar beneficial effects to clozapine in mouse models of schizophrenia”. Psychopharmacology. 179 (1): 54—67. PMID 15759151. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка); |access-date= требует |url= (справка)
  10. ↑ Interview with Dr. Javitt on Glycine and Schizophrenia Research . schizophrenia.com (май 2005 г.). Архивировано 27 июня 2012 года. Перевод: Интервью с Дэном Джавитом (Javitt) относительно глицина и исследований шизофрении. Архивировано 27 июня 2012 года.
  11. ↑ Evaluation of NMDA receptor models of schizophrenia: divergences in the behavioral effects of sub-chronic PCP and MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 Dec 7;204(2):410-5. Epub 2009 Feb 14. PMID 19716985
  12. ↑ Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, Linderholm K, Engberg G (September 2007). “The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia”. Physiol. Behav. 92 (1–2): 203—9. DOI:10.1016/j.physbeh.2007.05.025. PMID 17573079. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  13. ↑ Pomarol-Clotet E, Honey GD, Murray GK, Corlett PR, Absalom AR, Lee M, McKenna PJ, Bullmore ET, Fletcher PC (August 2006). “Psychological effects of ketamine in healthy volunteers. Phenomenological study”. Br J Psychiatry. 189: 173—9. DOI:10.1192/bjp.bp.105.015263. PMID 16880489. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  14. ↑ Muir, KW; Lees KR (1995). “Clinical experience with excitatory amino acid antagonist drugs”. Stroke. 26 (3): 503—513. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  15. ↑ Aarts, MM; Tymianski M (2003). “Novel treatment of excitotoxicity: targeted disruption of intracellular signalling from glutamate receptors”. Biochemical Pharmacology. 66 (6): 877—886. PMID 12963474. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка); |access-date= требует |url= (справка)
  16. 1 2 Kim AH, Kerchner GA, and Choi DW. (2002). «Blocking Excitotoxicity». In CNS Neuroproteciton. Marcoux FW and Choi DW, editors. Springer, New York. Pages 3-36.
  17. ↑ Kristensen, JD; Svensson B, and Gordh T Jr (1992). “The NMDA-receptor antagonist CPP abolishes neurogenic 'wind-up pain' after intrathecal administration in humans”. Pain. 51 (2): 249—253. PMID 1484720. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка); |access-date= требует |url= (справка)
  18. ↑ Rockstroh, S; Emre M, Tarral A, and Pokorny R (1996). “Effects of the novel NMDA-receptor antagonist SDZ EAA 494 on memory and attention in humans”. Psychopharmacology. 124 (3): 261—266. PMID 8740048. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка); |access-date= требует |url= (справка)
  19. ↑ Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J, Shekhtman G, Quick KL, Dugan LL (December 2007). “Ketamine-induced loss of phenotype of fast-spiking interneurons is mediated by NADPH-oxidase”. [[Science (journal)|Science]]. 318 (5856): 1645—7. DOI:10.1126/science.1148045. PMID 18063801. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  20. ↑ Chia YY, Liu K, Chow LH, Lee TY (1999). “The preoperative administration of intravenous dextromethorphan reduces postoperative morphine consumption”. Anesth. Analg. 89 (3): 748—52. PMID 10475318.
  21. ↑ Kharasch ED, Labroo R (1992). “Metabolism of ketamine stereoisomers by human liver microsomes”. Anesthesiology. 77 (6): 1201—7. PMID 1466470.
  22. ↑ Livingston A, Waterman AE (1978). “The development of tolerance to ketamine in rats and the significance of hepatic metabolism”. Br. J. Pharmacol. 64 (1): 63—9. PMID 698482.
  23. ↑ Olney J, Labruyere J, Price M (1989). “Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs”. Science. 244 (4910): 1360—2. DOI:10.1126/science.2660263. PMID 2660263.
  24. ↑ Hargreaves R, Hill R, Iversen L. “Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology”. Acta Neurochir Suppl (Wien). 60: 15—9. PMID 7976530.
  25. ↑ Olney J, Labruyere J, Wang G, Wozniak D, Price M, Sesma M (1991). “NMDA antagonist neurotoxicity: mechanism and prevention”. Science. 254 (5037): 1515—8. DOI:10.1126/science.1835799. PMID 1835799.
  26. 1 2 Farber, NB (2004). “In the adult CNS, ethanol prevents rather than produces NMDA antagonist-induced neurotoxicity”. PMID 15518643. Проверено 2007-01-18.
  27. ↑ Farber N, Hanslick J, Kirby C, McWilliams L, Olney J (1998). “Serotonergic agents that activate 5HT2A receptors prevent NMDA antagonist neurotoxicity”. Neuropsychopharmacology. 18 (1): 57—62. DOI:10.1016/S0893-133X(97)00127-9. PMID 9408919.
  28. 1 2 Farber, NB (2003). “Muscimol prevents NMDA antagonist neurotoxicity by activating GABAA receptors in several brain regions”. PMID 14642834. Проверено 2007-01-18.
  29. ↑ Maas, AI (2001). “Neuroprotective agents in traumatic brain injury”. Expert Opinion On Investigational Drugs. 10 (4): 753—767. PMID 11281824. Проверено 2007-01-17.
  30. ↑ Chen, HS; Lipton SA. “The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists”. Journal of Neurochemistry. 97 (6): 1611—1126. PMID 16805772. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка); |access-date= требует |url= (справка)
  31. ↑ Gardoni, F; Di Luca M (2006). “New targets for pharmacological intervention in the glutamatergic synapse”. European Journal of Pharmacology. 545 (1): 2—10. PMID 16831414. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка); |access-date= требует |url= (справка)
  32. ↑ Effects of N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)-Receptor Antagonism on Hyperalgesia, Opioid Use, and Pain After Radical Prostatectomy (англ.). University Health Network, Toronto (September 2005). Архивировано 27 июня 2012 года.
  33. ↑ Amantadine. Drug Information. MedlinePlus. Архивировано 27 июня 2012 года. Accessed May 29, 2007
  34. 1 2 Wong BY, Coulter DA, Choi DW, Prince DA (1988). “Dextrorphan and dextromethorphan, common antitussives, are antiepileptic and antagonize N-methyl-D-aspartate in brain slices”. Neurosci. Lett. 85 (2): 261—6. PMID 2897648.
  35. 1 2 3 Controlled Substances Act (англ.) (недоступная ссылка). the US Drug Enforcement Administration (DEA) (May 29, 2007). Архивировано 28 октября 2004 года.
  36. ↑ Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): «The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of [3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex.» Psychopharmacology (Berl), 114(4), 672-4. Abstract.
  37. ↑ Harrison N, Simmonds M (1985). “Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex”. Br J Pharmacol. 84 (2): 381—91. PMID 2858237.
  38. ↑ Grasshoff C, Drexler B, Rudolph U, Antkowiak B (2006). “Anaesthetic drugs: linking molecular actions to clinical effects”. Curr. Pharm. Des. 12 (28): 3665—79. PMID 17073666.
  39. ↑ Hugon J (1996). “ALS therapy: targets for the future”. Neurology. 47 (6 Suppl 4): S251—4. PMID 8959997.
  40. ↑ Robinson, DM; Keating GM (2006). “Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease”. Drugs. 66 (11): 1515—1534. PMID 16906789. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка); |access-date= требует |url= (справка)
  41. ↑ Chawla, PS; Kochar MS (2006). “What's new in clinical pharmacology and therapeutics”. WMJ. 105 (3): 24—29. PMID 16749321. Проверено 2007-01-17. Используется устаревший параметр |coauthors= (справка)
  42. ↑ Fix AS, Horn JW, Wightman KA; et al. (1993). “Neuronal vacuolization and necrosis induced by the noncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist MK(+)801 (dizocilpine maleate): a light and electron microscopic evaluation of the rat retrosplenial cortex”. Exp. Neurol. 123 (2): 204—15. DOI:10.1006/exnr.1993.1153. PMID 8405286.
  43. ↑ Muir, KW (2005). “Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists”. Current Opinion in Pharmacology. 6 (1): 53—60. PMID 16359918. Проверено 2007-01-17. |access-date= требует |url= (справка)
  44. ↑ Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. The non-psychotropic cannabinoid (+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6- tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl (HU-211) attenuates N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in primary cultures of rat forebrain. Neuroscience Letters. 1993 Nov 12;162(1-2):43-5. PMID 8121633
  45. ↑ Hartley DM, Monyer H, Colamarino SA, Choi DW (1990). “7-Chlorokynurenate Blocks NMDA Receptor-Mediated Neurotoxicity in Murine Cortical Culture”. Eur J Neurosci. 2 (4): 291—295. DOI:10.1111/j.1460-9568.1990.tb00420.x. PMID 12106035.
  46. ↑ Frankiewicz T, Pilc A, Parsons C (2000). “Differential effects of NMDA-receptor antagonists on long-term potentiation and hypoxic/hypoglycaemic excitotoxicity in hippocampal slices”. Neuropharmacology. 39 (4): 631—42. DOI:10.1016/S0028-3908(99)00168-9. PMID 10728884.
  47. ↑ Khan MJ, Seidman MD, Quirk WS, Shivapuja BG (2000). “Effects of kynurenic acid as a glutamate receptor antagonist in the guinea pig”. European archives of oto-rhino-laryngology : official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS) : affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery. 257 (4): 177—81. PMID 10867830.
  48. ↑ Prous Science: Molecule of the Month (January 2005). Архивировано 27 июня 2012 года.
  49. ↑ van den Bos R, Charria Ortiz G, Cools A (1992). “Injections of the NMDA-antagonist D-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid (AP-7) into the nucleus accumbens of rats enhance switching between cue-directed behaviours in a swimming test procedure”. Behav Brain Res. 48 (2): 165—70. DOI:10.1016/S0166-4328(05)80153-6. PMID 1535501.
  50. ↑ Abizaid A, Liu Z, Andrews Z, Shanabrough M, Borok E, Elsworth J, Roth R, Sleeman M, Picciotto M, Tschöp M, Gao X, Horvath T (2006). “Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite”. J Clin Invest. 116 (12): 3229—39. DOI:10.1172/JCI29867. PMID 17060947.
  51. ↑ Eblen F, Löschmann P, Wüllner U, Turski L, Klockgether T (1996). “Effects of 7-nitroindazole, NG-nitro-L-arginine, and D-CPPene on harmaline-induced postural tremor, N-methyl-D-aspartate-induced seizures, and lisuride-induced rotations in rats with nigral 6-hydroxydopamine lesions”. Eur J Pharmacol. 299 (1–3): 9—16. DOI:10.1016/0014-2999(95)00795-4. PMID 8901001.

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии