WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте

SkQ — класс митохондриально-направленных антиоксидантов, разработанных под руководством академика Владимира Скулачёва.

В широком смысле SkQ-вещество представляет собой липофильный катион, соединенный через насыщенный углеводородный фрагмент с антиоксидантом. Благодаря липофильности SkQ эффективно проникает через мембраны клетки. При этом положительный заряд обеспечивает направленную доставку присоединенного антиоксиданта в отрицательно заряженный матрикс митохондрий. Концепция запатентована как в России, так и в Америке.[1]

Иногда термин SkQ применяется в узком смысле для обозначения катионного производного растительного антиоксиданта пластохинона.

История

В 1969 году впервые было предложено вещество, накапливающееся в митохондриях — трифенилфосфоний (TPP, заряженный трифенилфосфин), низкомолекулярное соединение, состоящее из положительно заряженного атома фосфора, окруженного тремя гидрофобными фенилами.[2] В 1970 году была выдвинута идея использовать TPP для целенаправленной доставки соединений в митохондриальный матрикс.[3] В 1974 году TPP и его производные были названы известным американским биохимиком Д. Грином «ионами Скулачёва».[4]

В 1999 году опубликована первая работа по направленной доставке в митохондрии антиоксиданта — альфа-токоферола, соединенного через углеводородную цепь с TPP. Соединение получило название MitoE2.[5]

Первым широко известным митохондриально-направленным антиоксидантом стал синтезированный позже MitoQ. Его антиоксидантная часть представлена убихиноном, который соединен через 10-углеродную алифатическую цепь с TPP.[6]

В 2003 году группа российского академика В. П. Скулачёва начала разработку SkQ — митохондриально-адресованного антиоксиданта, похожего на MitoQ, но с заменой убихинона на пластохинон. Пластохинон является аналогом убихинона из растительных хлоропластов, при этом более активен.[7]

Эффективность SkQ-соединений оказалась выше прежних аналогов в сотни раз. Было синтезировано и протестировано несколько Sk-соединений, с модифицированной липофильной или антиоксидантной частью, с варьированием длины алифатического линкера. Все эти соединения имеют сокращенные названия, происходящие от фамилии Скулачёва (Sk), буквы для обозначения убихинона (Q) и обозначения модификации (буквенный и/или численный символ, например, R1 для производного родамина и пластохинона). Наибольшее количество данных получено для SkQ1 и SkQR1.[8]

C 2005 года производилось тестирование и было доказано антиоксидантное действие SkQ in vitro.[9][10]

Позже тестировались свойства SkQ in vitro на фибробластах и in vivo на разных организмах: мышах[11], плодовых мушках, дрожжах и многих других. Была показана защита клеток от гибели при окиcлительном стрессе.[12]

С 2008 года начата разработка лекарственных препаратов на основе SkQ. В 2012 году в России одобрено использование глазных капель «Визомитин» на основе SkQ1 для лечения синдрома сухого глаза. Начато тестирование эффективности SkQ-препаратов и против других заболеваний, как в России, так и в Америке.[13][14]

На сегодняшний[какой?] день продолжается разработка проекта в нескольких направлениях: синтез и тестирование новых SkQ-соединений, тестирование эффектов на разнообразных модельных системах и при разных заболеваниях.

В 2017 году было выяснено, что SkQ обладает сильным антибактериальным действием[15][16].

Классификация

Соединения класса SkQ и близкие (MitoQ, DMQ, C12-TPP, C12R1).

SkQ-соединение состоит из трех частей: антиоксиданта, C-алифатического линкера и липофильного катиона.

Перечень некоторых SkQ и близких соединений:

SkQ1 лат. 10-(6'-Plastoquinonyl)decyltriphenylphosphonium
SkQR1 лат. 10-(6'-Plastoquinonyl)decylrhodamine-19
SkQ2 лат. 10-(6'-plastoquinonyl)decylcarnitine
SkQ2M лат. 10-(6'-plastoquinonyl)decylmethylcarnitine
SkQ3 лат. 10-(6′-methylplastoquinonyl) decyltriphenylphosphonium
SkQ4 лат. 10-(6'-plastoquinonyl)decyltributylammonium
SkQ5 лат. 5-(6'-plastoquinonyl)amyltriphenylphosphonium
SkQBerb лат. 13-[9-(6-plastoquinonyl) nonyloxycarbonyl-methyl] berberine
SkQPalm лат. 13-[9-(6-plastoquinonyl) nonyloxycarbonyl-methyl] palmatine
C12TPP лат. dodecyltriphenylphosphonium
MitoQ лат. 10-(6-ubiquinoyl)decyltriphenyl-phosphonium

По типу катиона

Липофильный катион определяет эффективность проникновения через мембраны в матрикс митохондрий. Наилучшие свойства проявляют SkQ-соединения с ионом трифенилфосфония (TPP): MitoQ, SkQ1 и другие.

Не уступают им соединения с родамином 19, например SkQR1. Родамин обладает свойствами флуоресценции, поэтому его производные используются для визуализации митохондрий.[17]

Слабой проникающей способностью обладают производные SkQ с метилкарнитином (SkQ2M), с трибутиламмонием (SkQ4) в качестве липофильных катионов.[18]

Интересно, что тестировались также катионы с известными лечебными свойствами — берберин и пальматин. Их производные с SkQ (SkQBerb и SkQPalm) не сильно отличаются по свойствам от SkQ1 и SkQR1.[19]

По длине линкера

В SkQ соединениях используется декаметиленовый линкер (алифатическая цепь из 10 углеродных атомов). Уменьшение длины цепи приводит к ухудшению проникающей способности иона. Это продемонстрировано на SkQ5 — соединении с пентаметиленовым линкером.[18]

Компьютерные методы (молекулярная динамика в мембране) показали, что длина линкера 10 оптимальна для проявления антиоксидантных свойств SkQ1. Остаток хинона располагается точно около C9 или C13 атомов жирных кислот мембраны, которые должен восстанавливать (подробнее см. Механизм ).[20]

По типу антиоксиданта

Соединения без антиоксидантной части используются для контроля эффекта SkQ. Например, это C12-TPP и C12R1. Они проникают в митохондрии, но не обладают свойствами ингибирования окисления. Интересно, что эти соединения частично демонстрируют положительные эффекты SkQ. Это объясняется явлением мягкого разобщения мембраны митохондрий (подробнее см. Механизм).

Соединения с токоферолом и с убихиноном по историческим причинам называются MitoE2 и MitoQ, хотя формально их можно отнести к классу SkQ-соединений. MitoQ традиционно используется для сравнения с SkQ.

Антиоксидантная активность наибольшая для соединений с тимохиноном (SkQT1 и SkQTК1). Тимохинон — производное пластохинона, но с одним метильным заместителем в ароматическом кольце. Следующие в ряду антиоксидантной активности — соединения с пластохиноном (SkQ1 и SkQR1), с двумя метильными заместителями. Еще менее активен SkQ3, с тремя метильными заместителями. SkQB без метильных заместителей проявляет самые слабые свойства.

В целом ряд антиоксидантной активности можно представить так: SkBQ < MitoQ < DMMQ ≈ SkQ3 < SkQ1 < SkTQ.[21]

Самые активные представители, SkQT1 и SkQTR1, не полностью проявляют свои свойства на живых клетках, так как активно из них выкачиваются. Интересно, что SkQTR1 выводится быстрее из раковых клеток. Это свойство может быть применено для поддержания здоровых тканей при противораковой терапии.[22]

Механизм действия

Положительный эффект действия SkQ объясняется его характерными свойствами:

  1. проникновение в митохондрии — главный источник активных форм кислорода (АФК) клетки,
  2. ингибирование АФК на месте их образования, причем двумя разными способами:
    • прямо гашение АФК за счет окисления пластохинона,
    • снижние потенциала мембраны митохондрий.

Проникновение в митохондрии

Благодаря своей липофильности SkQ-вещества способны проникать через липидный бислой. Движение происходит по электрическому потенциалу за счет наличия положительного заряда. Митохондрии клетки — единственный внутриклеточный компартмент с отрицательным зарядом. Поэтому SkQ эффективно проникает и накапливается именно в них.

Коэффициент накопления может быть оценен из уравнения Нернста. Для этого нужно учесть, что потенциал плазматической мембраны клетки составляет около 60 mV (цитоплазма имеет отрицательный заряд), а потенциал мембраны митохондрий — около 180 mV (матрикс имеет отрицательный заряд). В результате электрический градиент SkQ между внеклеточной средой и матриксом митохондрий составляет 104.

Также нужно учитывать, что SkQ обладает высоким коэффициентом распределения между липидом и водой, порядка 104. С его учетом суммарный концентрационный градиент SkQ составит 108.[17]

Прямое ингибирование ROS

Redox reaction of SkQ

Окисление органических веществ клетки АФК представляет собой цепной процесс. Цепные реакции превращений осуществляются с участием активных свободных радикалов — перекисных (RO2*), алкоксильных (RO*), алкильных (R*), и самих АФК (супероксид анион, синглетный кислород).

Одна из главных мишеней АФК — кардиолипин, полиненасыщенный фосфолипид внутренней мембраны митохондрий, особенно чувствительный к перокислению. После атаки C11 атома линолевой кислоты кардиолипина образуется пероксильный радикал, который стабилизируется в позициях C9 и C13 за счет соседних двойных связей.

SkQ1 так располагается в мембране митохондрий, что остаток пластохинона находится точно около C9 или C13 кардиолипина (в зависимости от конформации SkQ). Таким образом, он может быстро и эффективно гасить пероксильный радикал кардиолипина.[20]

Еще одно важное свойство SkQ — возобновляемость. После гашения АФК пластохиноновый остаток переходит в окисленную форму. Далее его быстро восстанавливает гем комплекса III дыхательной цепи. Таким образом, за счет функционирования дыхательной цепи SkQ существует главным образом в восстановленной, активной форме.

Свойства разобщения

В некоторых случаях (например, в экспериментах по продолжительности жизни дрозофил или на растительных моделях) соединение C12-TPP (без пластохинонового остатка) могло успешно заменить SkQ1.[20]

Этот феномен объясняется тем, что любое гидрофобное соединение с делокализованным положительным зарядом способно переносить анионы жирных кислот с одной стороны мембраны на другую, т.о. понижать трансмембранный потенциал. Такое явление называется разобщением дыхания и синтеза АТФ на мембране митохондрий. В клетке эту функцию в норме выполняют белки-разобщители (или UCP, в том числе термогенин из адипоцитов бурого жира) и АТФ/АДФ антипортер.

Слабое разобщение мембраны приводит к многократному уменьшению количества производимых митохондриями АФК.[23]

Прооксидантное действие

При больших концентрациях (микромоль и более) SkQ-соединения проявляют свойства прооксиданта — провоцируют выработку АФК.

Достоинство SkQ1 состоит в том, что разница в концентрациях между про- и антиоксидантной активностью составляет 1000. Эксперименты на митохондриях показали, что SkQ1 начинает проявлять свойства антиоксиданта уже при концентрациях 1 nM, а прооксидантную — при концентрациях около 1 μM. Для сравнения, концентрацию MitoQ достаточно увеличить до 0.5 μM — менее, чем в два раза, чтобы соединение стало увеличивать продукцию АФК митохондриями. Появляение антиоксидантной активности MitoQ начинается только с концентраций 0.3 μM.[17]

Подавление множественной лекарственной устойчивости

SkQ1 и C12-TPP являются субстратами ABC-переносчиков. Основная функция этих переносчиков заключается в защите клетки от ксенобиотиков. Липофильные катионы конкурирует с другими субстратами этих переносчиков и, тем самым, ослабляют защиту клетки от внешнего воздействия[24].

Применение

Медицина

SkQ способен задерживать развитие некоторых признаков старения и увеличивать продолжительность жизни самых разных животных. В зависимости от вида, вещество может снижать раннюю смертность, увеличивать среднюю продолжительность жизни и продлевать максимальный возраст подопытных животных).[18][источник не указан 1044 дня]

Оказалось, что добавление пикомолярных концентраций SkQ к питательной среде дрозофил приводит к продлению жизни интактных мушек[25], но не продлевает жизнь мушкам с потомством, зато увеличивает их плодовитость[26].

Были открыты свойства SkQ ускорять заживление ран[27], а также лечить возрастные заболевания, такие как остеопороз, катаракту, ретинопатию и др.[28]

В конце 2008 года началась подготовка к официальной регистрации SkQ-препаратов в качестве лекарственных средств, допущенных к использованию в России.

В 2012 году SkQ1 прошло клинические исследования, Министерство Здравоохранения РФ одобрило его использование в качестве глазных капель «Визомитин» от синдрома сухого глаза. SkQ1 стало первым митохондриально-направленным лекарством в медицинской практике.[14]

На данный момент инициирована II стадия клинических исследований Визомитина в Америке. Инициирована I стадия клинических исследований SkQ1 от нейродегенеративных заболеваний в России. Начаты тестирования SkQ1 и против других заболеваний как в России, так и в Америке.[13]

В 2014 году опубликованы данные о замедлении оксидативного гемолиза эритроцитов[29], а также об успешном применении Визомитина в терапии светозависимой дегенерации сетчатки[30]

Ветеринария

Препарат «Ветомитин» на основе SkQ1 используется в ветеринарной практике для лечения глазных болезней. В частности, эффективность показана для лечения ретинопатии у собак, кошек и лошадей.[18]

Другое

Эксперименты показали регенеративные и защитные свойства SkQ и для растений. Группа Скулачёва разработала препарат на основе SkQ с добавлением фитогормонов, который может быть использован для увеличения урожайности картофеля.[18]

См. также

Примечания

  1. ↑ U.S. Patent 20 100 234 326
  2. ↑ Liberman EA, Topaly VP, Tsofina LM, Jasaitis AA, Skulachev VP. (1969). “Mechanism of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria”. Nature. 65 (222): 1076—8.
  3. ↑ Северин С.Е., Скулачев В.П., Ягужинский Л.С. Возможная роль карнитина в транспорте жирных кислот через митохондриальную мембрану // Биохимия. — 1970. — № 35. — С. 1250–1252.
  4. ↑ David E. Green (1974). “The electromechanical model for energy coupling in mitochondria”. Biochimica et Biophysica Acta (346): 27–78.
  5. ↑ Smith RA, Porteous CM, Coulter CV, Murphy MP. (Ыузеуьиук 1999). “Selective targeting of an antioxidant to mitochondria”. Eur J Biochem (263): 709—16. DOI:10.1016/0304-4173(74)90011-1. Используется устаревший параметр |month= (справка); Проверьте дату в |month= (справка на английском)
  6. ↑ Kelso GF, Porteous CM, Coulter CV, Hughes G, Porteous WK, Ledgerwood EC; et al. (2001). “Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties”. J Biol Chem (276): 4588—96.
  7. ↑ Kruk J, Jemiola-Rzeminska M, Strzalka K. (1997). “Plastoquinol and α-tocopherol quinol are more active than ubiquinol and α-tocopherol in inhibition of lipid peroxidation”. Chem Phys Lipids.
  8. ↑ Gruber J; et al. (2012). “Mitochondria-targeted antioxidants and metabolic modulators as pharmacological interventions to slow ageing”. Biotechnol Adv. DOI:10.1016/j.biotechadv.2012.09.005. Символ переноса строки в |title= на позиции №96 (справка)
  9. ↑ Antonenko YN, Roginsky VA, Pashkovskaya AA, Rokitskaya TI, Kotova EA, Zaspa AA,
    et al. (2008). “Protective effects of mitochondria-targeted antioxidant SkQ in aqueous and
    lipid membrane environments”. J Membr Biol (222): 141—9.     Символ переноса строки в |title= на позиции №75 (справка); Символ переноса строки в |author= на позиции №80 (справка)
  10. ↑ Roginsky VA, Tashlitsky VN, Skulachev VP. (2009). “Chain-breaking antioxidant activity of reduced forms of mitochondria-targeted quinones, a novel type of geroprotectors”. Aging (Albany NY) (1): 481—9.
  11. ↑ Юрова М. Н., Забежинский М. А., Пискунова Т. С., Тындык М. Л., Попович И. Г., Анисимов В. Н. Влияние митохондриального антиоксиданта SkQ1 на старение, продолжительность жизни и спонтанный канцерогенез у мышей трех линий // УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ : Журнал. — 2010. — Т. 23, № 3. — С. 430—441.
  12. ↑ Skulachev MV, Antonenko YN, Anisimov VN, Chernyak BV, Cherepanov DA, Chistyakov VA; et al. (2011). “Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies”. Curr Drug Targets (12): 800—26.
  13. 1 2 Mitotechnology
  14. 1 2 V. P. Skulachev (2012). “What Is "Phenoptosis" and How to Fight It?”. Biochemistry (Moscow) (7): 689–706. DOI:10.1134/S0006297912070012.
  15. ↑ Антиоксидант SkQ1 оказался сильным антибиотиком (рус.), «Научная Россия» — наука в деталях! (17 июля 2017). Проверено 19 июля 2017.
  16. ↑ Pavel A. Nazarov, Ilya A. Osterman, Artem V. Tokarchuk, Marina V. Karakozova, Galina A. Korshunova. Mitochondria-targeted antioxidants as highly effective antibiotics (En) // Scientific Reports. — 2017-05-03. — Т. 7, вып. 1. — ISSN 2045-2322. — DOI:10.1038/s41598-017-00802-8.
  17. 1 2 3 Y. N. Antonenko; et al. (2008). “Mitochondria-Targeted Plastoquinone Derivatives as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program. 1. Cationic Plastoquinone Derivatives: Synthesis and in vitro Studies”. Biochemistry (Moscow) (12): 1273–1287. DOI:10.1134/S0006297908120018.
  18. 1 2 3 4 5 Anisimov V. N., Egorov M. V., Krasilshchikova M. S., Lyamzaev K. G., Manskikh V. N., Moshkin M. P., Novikov E. A., Popovich I. G., Rogovin K. A., Shabalina I. G., Shekarova O. N., Skulachev M. V., Titova T. V., Vygodin V. A., Vyssokikh M. Y., Yurova M. N., Zabezhinsky M. A., Skulachev V. P. Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on lifespan of rodents. (англ.) // Aging. — 2011. — November (vol. 3, no. 11). — P. 1110—1119. — PMID 22166671. [исправить]
  19. ↑ K.G. Lyamzaev; et al. (2011). “Novel Mitochondria-Targeted Antioxidants: Plastoquinone Conjugated with Cationic Plant Alkaloids Berberine and Palmatine”. Pharm Res (28): 2883—2895. DOI:10.1007/s11095-011-0504-8.
  20. 1 2 3 V.P. Skulachev; et al. (2010). “Prevention of cardiolipin oxidation and fatty acid cycling as two antioxidant mechanisms of cationic derivatives of plastoquinone (SkQs)”. Biochimica et Biophysica Acta (1797): 878—889. DOI:10.1016/j.bbabio.2010.03.015.
  21. ↑ V. Skulachev (2013). “Cationic antioxidants as a powerful tool against mitochondrial oxidative stress”. Biochemical and Biophysical Research Communications. DOI:10.1016/j.bbrc.2013.10.063.
  22. ↑ I.I. Severina; et al. (May 2013). “In search of novel highly active mitochondria-targeted antioxidants: Thymoquinone and its cationic derivatives”. FEBS Lett. DOI:10.1016/j.febslet.2013.04.043. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  23. ↑ S.S. Korshunov, V.P. Skulachev, A.A. Starkov (1997). “High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria”. FEBS Lett. (416): 15–18. Символ переноса строки в |title= на позиции №35 (справка)
  24. ↑ Dmitry A. Knorre, Olga V. Markova, Ekaterina A. Smirnova, Iuliia E. Karavaeva, Svyatoslav S. Sokolov. Dodecyltriphenylphosphonium inhibits multiple drug resistance in the yeast Saccharomyces cerevisiae // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2014-08-08. — Т. 450, вып. 4. — С. 1481–1484. — DOI:10.1016/j.bbrc.2014.07.017.
  25. ↑ V.N.Anisimov; et al. (2008). “Mitochondria-Targeted Plastoquinone Derivatives as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program. 5. SkQ1 Prolongs Lifespan and Prevents Development of Traits of Senescence”. Biochemistry (Moscow) (12): 1329–1342. DOI:10.1134/S0006297908120055. Символ переноса строки в |title= на позиции №153 (справка)
  26. ↑ Tsybul'ko EA, Roshina NV, Rybina OY, Pasyukova EG. (2010). “Mitochondria-targeted plastoqui- none derivative SkQ1 increases early reproduction of Drosophila melanogaster at the cost of early survival”. Biochemistry (Mosc) (75): 256–8. Символ переноса строки в |title= на позиции №33 (справка)
  27. ↑ Demianenko IA, Vasilieva TV, Domnina LV, Dugina VB, Egorov MV, Ivanova OY; et al. (2010). “Novel mitochondria-targeted antioxidants, "Skulachev-ion" derivatives, accelerate dermal wound healing in animals”. Biochem Biokhim (75): 274—80. Символ переноса строки в |title= на позиции №82 (справка)
  28. ↑ Skulachev VP. (2007). “A biochemical approach to the problem of aging: "megaproject" on membrane-penetrating ions. The first results and prospects”. Biochem Biokhim (72): 1385—96. Символ переноса строки в |title= на позиции №65 (справка)
  29. ↑ E. O. Omarova, Y. N. Antonenko (2014). “Inhibition of Oxidative Hemolysis in Erythrocytes by Mitochondria Targeted Antioxidants of SkQ Series”. Biochemistry (Moscow) (2): 139–145. DOI:10.1134/S0006297914020072.
  30. ↑ Yu. P. Novikova; et al. (May 2014). “Preventive and Therapeutic Effects of SkQ1 Containing Visomitin Eye Drops against Light Induced Retinal Degeneration”. Biochemistry (Moscow) (10): 1101–1110. DOI:10.1134/S0006297914100113. Используется устаревший параметр |month= (справка)

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии