WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
миотическая контрольная точка серин/треонинкиназы BUB1

Кристаллографическая структура киназы BUB1 человека(разноцветная диаграмма, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с ATP (в пространственно-заполняющей модели, углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, фосфор = оранжевый).[1]
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
СимволBUB1 ; BUB1A; BUB1L; hBUB1
Внешние IDOMIM: 602452 MGI: 1100510 HomoloGene: 37910 IUPHAR: ChEMBL: 1772932 GeneCards: BUB1 Gene
номер EC2.7.11.1
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez69912235
EnsemblENSG00000169679ENSMUSG00000027379
UniProtO43683O08901
RefSeq (мРНК)NM_001278616NM_001113179
RefSeq (белок)NP_001265545NP_001106650
Локус (UCSC)Chr 2:
111.4 – 111.44 Mb		Chr 2:
127.8 – 127.83 Mb
Поиск в PubMed
Шаблон: просмотр • обсуждение • править

Митотическая контрольная точка серин/треонин-протеинкиназы BUB1 (англ. Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1) известная также как BUB1 — фермент, кодируемый у человека геном BUB1[2][3].

Bub1 является серин/треонин-протеинкиназой, впервые выявленной при генетическом скрининге Saccharomyces cerevisiae[4]. Белок связан с кинетохорами и играет ключевую роль в создании митотической контрольной точки веретена деления и конгрессии хромосом. Митотическая контрольная точка киназы эволюционно сохраняется в различных организмах, от Saccharomyces cerevisiae до человека. Потеря функции, мутация или отсутствие Bub1 приводит к анеуплоидии, синдромам хромосомной нестабильности (CIN) и преждевременному старению .

Структура

Bub1 содержит консервативный N-терминальный регион, центральный неконсервативный регион и С-концевой домен серин/треонин-киназы[5]. N-терминальный регион опосредствует связывание HS-BUB1 с митотической кинетохорой белка AF15q14. Последнее взаимодействие имеет важное значение для кинетохорной локализации Bub1 и его функции блокировки индуцированной активации контрольной точки сборки веретена деления(SAC) в клеточного цикле[6]. Кристаллическая структура человеческого Bub1 показывает наличие N-концевого тетратрикопептидного повтора домена (TPR) и С-концевой киназы домена (остатки 784-1085), имеющей вид канонической киназы с двумя лопастями. АТФ-связываемые и каталитические сайты расположены на границе двух долей. Расширение N-конца содержит три β-листа и α-спираль, обернутые вокруг N-доли киназы домена[1].

Внутриклеточная локализация

В организме человека Bub1 накапливается постепенно в течение G1- и S-фаз клеточного цикла, пики на G2/M, и резко падает после митоза. В профазе он локализуется в одном из первых белков в наружной кинетохоре, процесс обычно вовлекается в корректный тайминг митотической и ответной контрольных точек повреждения веретена.

Функция

Протеинкиназа Bub1 обладает различными универсальными функциями в ходе клеточного цикла, в основном, в SAC и хромосомного выравнивания во время метафазы. Сетевое взаимодействие белка в настоящее время определены комплексным образом (рисунок 1).

рисунок 1: Сетевое белковое взаимодействие Bub1 человека.[7]

В эукариотических клетках SAC служит в качестве центрального механизма наблюдения для обеспечения передачи хромосом следующему поколению надежным способом. Некоторые компоненты контролируют правильность биполярного прикрепления микротрубочек к кинетохорам, предположительно посредством обнаружения напряжения. Переход от метафазы к анафазе остановливается SAC тех пор, пока не появится достаточного количества одиночных кинетохор для биполярного вложение микротрубочек; здесь подразумевая необходимость высокочувствительного сигнального пути. Bub1 — главный регулятор формирования SAC и сигнализации. По крайней мере, тринадцать других белков (MAD1, MAD2, MAD3/BubR1, BUB3, Mps1 и т.д.) являются частью контрольной точки, среди которых многие были идентифицированы в качестве агентов для взаимодействовать с Bub1.

После активации SAC Bub1 непосредственно фосфорилирует коактиватор APC/C в CDC20[8]. Это событие фосфорилирования, вероятно, достигается в комплексе с Bub3, который сам по себе был подвергнут предварительному фосфорилирования Bub1. Фосфорилирование Cdc20 в конечном счете, приводит к снижению активности APC/C, которая определяет переход от метафазы к анафазе. В свою очередь APC/C, теперь уже в комплексе с CDH1, также действует на Bub1 главным образом для деградации, чтобы выйти в митоз[9].

Кроме того, локализация кинетохор Bub1 в начале G2 или профазы — еще один аспект функционирования SAC. Bub1, как полагают, служит в качестве платформы рекрутирования других контрольных точек и моторных белков, таких как MAD1, Mad2, BubR1, CENP-E и PLK1 кинетохорам[10][11][12]. В самом деле, последние данные показывают, что основная роль Bub1 в деятельности SAC не фосфорилирование CDC20, а рекрутирование BubR1, Mad1 и Mad2[13].

При повреждении веретена Bub1 также переключается на фосфорилирование MAD1[14][15], приводя к диссоциации комплекса MAD1-Mad2 и, тем самым делая доступным для Mad2 ингибирование Cdc20. Bub1 в целом защищает сестринские хроматидные сплоченности путём усиления белка Шугошин(англ. Shugoshin) (Sgo1), локализованного в центромерном регионе. Путём рекрутирования фосфатазы PP2A Bub1 ингибирует действие PLK1, который удаляет Sgo1 из центромеры[16][17][18][19].

Противоположная локализация PLK1, как уже упоминалось, также зависит от активности Bub1. Исследования экстракций, проведенные с Xenopus с использованием RNAi или истощением антител, показали решающую функцию Bub1 в организации внутренней центромеры. Подобно своей роли в сборке кинетохор, он рекрутирует членов хромосомного пассажирского комплекса (CPC), подобно киназе Aurora B, сурвивину и INCENP. Наблюдается также прямое фосфорилирование INCENP посредством Bub1[20].

Опосредованое РНК истощение человеческого Bub1 показывает его функцию в правильной конгрессии метафазы. Нижерасположенные цели, определенные в различных кинетохорах — белки CENPF, KIF2C и указанный выше Sgo1[13].

Последствия при раке

Дефекты митотических контрольных точек являются общей чертой многих раковых заболеваний человека. Точнее, мутация в контрольных точках веретена может привести к хромосомной нестабильности и анеуплоидии, элементам, представленным в более чем 90% всех солидных опухолей[21]. Потери функций в результате мутации или снижение экспрессии гена Bub1 были выявлены в нескольких опухолях человека, таких как рак толстой кишки, пищевода, желудка, молочной железы, и меланомы[13]. Была найдена корреляция между уровнями экспрессии Bub1 и локализацией опухолей, в зависимости от их тяжести. Например, низкие уровни экспрессии Bub1 приводят к саркоме, лимфоме и опухоли легких, тогда как более высокие из них вызывают саркомы и опухоли в печени[22]. Кроме того, Bub1 был идентифицирован как цель большого Т-антигена вируса SV-40, возможно, способствуя своим потенциалом для опухолевой трансформации[23]. Показания для возможного участия Bub1 в онкогенезе также получены из экспериментов на животных, где мыши при уменьшением экспрессии Bub1 показали увеличение восприимчивости опухоли[24][25]. Нокдаун In vitro Bub1 вызвавший в p53 нарушение клеток (например, HeLa клеток) приводил к анеуплоидии[26]. Является ли достаточной причиной анеуплоидии вождение во время онкогенеза или, скорее, просто его следствием, был вопросом научных дискуссий.

Связь с каспазо-независимым миотическим отмиранием (CIMD)

Недавно Bub1 был идентифицирован как негативный регулятор CIMD. Истощение Bub1 приводит к увеличению CIMD во избежание анеуплоидии, обусловливая снижение функционирования SAC. Транскрипционная активность p73, таким образом, ингибируется с помощью фосфорилирования. Непосредственное взаимодействие между этими двумя игроками не визуализировано до сих пор, поэтому молекулы связывающие Bub1 и р73 еще предстоит определить[27]. Кроме того, предполагается, что Bub1 связывается с р53, чтобы предотвратить активацию проапоптозных генов, поэтому р53 способен индуцировать апоптоз, когда исчерпан Bub1. Тем не менее, взаимодействие между р53 и Bub1 еще не было выявлено, в то время как поступала информация о связывание р53 и BubR1[28].

См также

Примечания

  1. 1 2 PDB 3E7E; Kang J, Yang M, Li B, Qi W, Zhang C, Shokat KM, Tomchick DR, Machius M, Yu H (November 2008). “Structure and substrate recruitment of the human spindle checkpoint kinase Bub1”. Mol. Cell. 32 (3): 394—405. DOI:10.1016/j.molcel.2008.09.017. PMC 2644263. PMID 18995837.
  2. ↑ Entrez Gene: BUB1 BUB1 budding uninhibited by benzimidazoles 1 homolog (yeast).
  3. ↑ Cahill DP, Lengauer C, Yu J, Riggins GJ, Willson JK, Markowitz SD, Kinzler KW, Vogelstein B (Mar 1998). “Mutations of mitotic checkpoint genes in human cancers”. Nature. 392 (6673): 300—3. DOI:10.1038/32688. PMID 9521327.
  4. ↑ Roberts BT, Farr KA, Hoyt MA (Dec 1994). “The Saccharomyces cerevisiae checkpoint gene BUB1 encodes a novel protein kinase”. Molecular and Cellular Biology. 14 (12): 8282—91. PMC 359367. PMID 7969164.
  5. ↑ Bolanos-Garcia VM, Kiyomitsu T, D'Arcy S, Chirgadze DY, Grossmann JG, Matak-Vinkovic D, Venkitaraman AR, Yanagida M, Robinson CV, Blundell TL (Jan 2009). “The crystal structure of the N-terminal region of BUB1 provides insight into the mechanism of BUB1 recruitment to kinetochores”. Structure. 17 (1): 105—16. DOI:10.1016/j.str.2008.10.015. PMC 2683949. PMID 19141287.
  6. ↑ Kiyomitsu T, Obuse C, Yanagida M (Nov 2007). “Human Blinkin/AF15q14 is required for chromosome alignment and the mitotic checkpoint through direct interaction with Bub1 and BubR1”. Developmental Cell. 13 (5): 663—76. DOI:10.1016/j.devcel.2007.09.005. PMID 17981135.
  7. ↑ BUB1 protein (Homo sapiens) - STRING interaction network. STRING (Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins). European Molecular Biology Laboratory. Проверено 29 июня 2010.
  8. ↑ Tang Z, Shu H, Oncel D, Chen S, Yu H (Nov 2004). “Phosphorylation of Cdc20 by Bub1 provides a catalytic mechanism for APC/C inhibition by the spindle checkpoint”. Molecular Cell. 16 (3): 387—97. DOI:10.1016/j.molcel.2004.09.031. PMID 15525512.
  9. ↑ Qi W, Yu H (Feb 2007). “KEN-box-dependent degradation of the Bub1 spindle checkpoint kinase by the anaphase-promoting complex/cyclosome”. The Journal of Biological Chemistry. 282 (6): 3672—9. DOI:10.1074/jbc.M609376200. PMID 17158872.
  10. ↑ Sharp-Baker H, Chen RH (Jun 2001). “Spindle checkpoint protein Bub1 is required for kinetochore localization of Mad1, Mad2, Bub3, and CENP-E, independently of its kinase activity”. The Journal of Cell Biology. 153 (6): 1239—50. DOI:10.1083/jcb.153.6.1239. PMC 2192030. PMID 11402067.
  11. ↑ Johnson VL, Scott MI, Holt SV, Hussein D, Taylor SS (Mar 2004). “Bub1 is required for kinetochore localization of BubR1, Cenp-E, Cenp-F and Mad2, and chromosome congression”. Journal of Cell Science. 117 (Pt 8): 1577—89. DOI:10.1242/jcs.01006. PMID 15020684.
  12. ↑ Meraldi P, Draviam VM, Sorger PK (Jul 2004). “Timing and checkpoints in the regulation of mitotic progression”. Developmental Cell. 7 (1): 45—60. DOI:10.1016/j.devcel.2004.06.006. PMID 15239953.
  13. 1 2 3 Klebig C, Korinth D, Meraldi P (Jun 2009). “Bub1 regulates chromosome segregation in a kinetochore-independent manner”. The Journal of Cell Biology. 185 (5): 841—58. DOI:10.1083/jcb.200902128. PMC 2711590. PMID 19487456.
  14. ↑ Yu H (Dec 2002). “Regulation of APC-Cdc20 by the spindle checkpoint”. Current Opinion in Cell Biology. 14 (6): 706—14. DOI:10.1016/S0955-0674(02)00382-4. PMID 12473343.
  15. ↑ Zhang Y, Lees E (Aug 2001). “Identification of an overlapping binding domain on Cdc20 for Mad2 and anaphase-promoting complex: model for spindle checkpoint regulation”. Molecular and Cellular Biology. 21 (15): 5190—9. DOI:10.1128/MCB.21.15.5190-5199.2001. PMC 87243. PMID 11438673.
  16. ↑ Tang Z, Sun Y, Harley SE, Zou H, Yu H (Dec 2004). “Human Bub1 protects centromeric sister-chromatid cohesion through Shugoshin during mitosis”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States. 101 (52): 18012—7. DOI:10.1073/pnas.0408600102. PMC 539817. PMID 15604152.
  17. ↑ Tang Z, Shu H, Qi W, Mahmood NA, Mumby MC, Yu H (May 2006). “PP2A is required for centromeric localization of Sgo1 and proper chromosome segregation”. Developmental Cell. 10 (5): 575—85. DOI:10.1016/j.devcel.2006.03.010. PMID 16580887.
  18. ↑ Jang YJ, Ji JH, Choi YC, Ryu CJ, Ko SY (Jan 2007). “Regulation of Polo-like kinase 1 by DNA damage in mitosis. Inhibition of mitotic PLK-1 by protein phosphatase 2A”. The Journal of Biological Chemistry. 282 (4): 2473—82. DOI:10.1074/jbc.M605480200. PMID 17121863.
  19. ↑ Pouwels J, Kukkonen AM, Lan W, Daum JR, Gorbsky GJ, Stukenberg T, Kallio MJ (Jul 2007). “Shugoshin 1 plays a central role in kinetochore assembly and is required for kinetochore targeting of Plk1”. Cell Cycle. 6 (13): 1579—85. DOI:10.4161/cc.6.13.4442. PMID 17617734.
  20. ↑ Boyarchuk Y, Salic A, Dasso M, Arnaoutov A (Mar 2007). “Bub1 is essential for assembly of the functional inner centromere”. The Journal of Cell Biology. 176 (7): 919—28. DOI:10.1083/jcb.200609044. PMC 2064078. PMID 17389228.
  21. ↑ Williams BR, Amon A (Jul 2009). “Aneuploidy: cancer's fatal flaw?”. Cancer Research. 69 (13): 5289—91. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-09-0944. PMC 2917070. PMID 19549887.
  22. ↑ King RW (Sep 2008). “When 2+2=5: the origins and fates of aneuploid and tetraploid cells”. Biochimica Et Biophysica Acta. 1786 (1): 4—14. DOI:10.1016/j.bbcan.2008.07.007. PMC 2581926. PMID 18703117.
  23. ↑ Hein J, Boichuk S, Wu J, Cheng Y, Freire R, Jat PS, Roberts TM, Gjoerup OV (Jan 2009). “Simian virus 40 large T antigen disrupts genome integrity and activates a DNA damage response via Bub1 binding”. Journal of Virology. 83 (1): 117—27. DOI:10.1128/JVI.01515-08. PMC 2612341. PMID 18922873.
  24. ↑ Jeganathan K, Malureanu L, Baker DJ, Abraham SC, van Deursen JM (Oct 2007). “Bub1 mediates cell death in response to chromosome missegregation and acts to suppress spontaneous tumorigenesis”. The Journal of Cell Biology. 179 (2): 255—67. DOI:10.1083/jcb.200706015. PMC 2064762. PMID 17938250.
  25. ↑ Schliekelman M, Cowley DO, O'Quinn R, Oliver TG, Lu L, Salmon ED, Van Dyke T (Jan 2009). “Impaired Bub1 function in vivo compromises tension-dependent checkpoint function leading to aneuploidy and tumorigenesis”. Cancer Research. 69 (1): 45—54. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-6330. PMID 19117986.
  26. ↑ Williams GL, Roberts TM, Gjoerup OV (Jul 2007). “Bub1: escapades in a cellular world”. Cell Cycle. 6 (14): 1699—704. DOI:10.4161/cc.6.14.4493. PMID 17643075.
  27. ↑ Kitagawa K, Niikura Y (Apr 2008). “Caspase-independent mitotic death (CIMD)”. Cell Cycle. 7 (8): 1001—5. DOI:10.4161/cc.7.8.5720. PMID 18414023.
  28. ↑ Beeharry N, Yen TJ (Apr 2009). “p53-dependent apoptosis in response to spindle damage is linked to loss of Bub1”. Cancer Biology & Therapy. 8 (7): 645—7. DOI:10.4161/cbt.8.7.8140. PMID 19270499.

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии