WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
Тилорон
Tiloronum

Тилорон
Химическое соединение
ИЮПАК 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид
Брутто-формула C25H34N2O3
Молярная масса 483,47094 г/моль
CAS 27591-97-5
PubChem 5475
Классификация
Фармакол. группа • иммуномодуляторы
• противовирусные средства[1]
АТХ АТХ J05АХ
Лекарственные формы

таблетки 60 и 125 мг, покрытые оболочкой;[2]

капсулы 125 мг
Другие названия
«Амиксин», «Лавомакс», «Тилаксин», «Тилорон»[2], Тилорон-ФПО, Тилорон-СЗ, Орвис Иммуно, Актавирон, Тилаксин

Тилоро́н — синтетическое низкомолекулярное соединение, обладающее противовирусными свойствами и способностью индуцировать интерферон при пероральном введении. Также имеются сообщения о его противоопухолевых и противовоспалительных свойствах. В лекарственных формах используется в виде дигидрохлорида[3].

Зарегистрирован в России[4], на Украине[5], в Казахстане[6], Белоруссии[7], Армении, Грузии, Киргизии, Молдавии, Туркменистане, Узбекистане[8] в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Сведения о применении тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.

Статус тилорона в РФ

Включение тилорона в стандарты РФ[9] лечения ряда инфекций (гриппа, ОРВИ, вирусного гепатита, вирусного энцефалита, миелита и др.) послужило причиной его включения в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ (в списке жизненно необходимых лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения тилорон отсутствует[10]), что не позволяет аптекам неконтролируемо повышать цены на этот препарат. Но с другой стороны, теоретически может способствовать более высокому уровню продаж препарата[11] по регулируемым ценам.

История

Первое упоминание о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуореноне-9 встречается в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (патент США № 3592819), где описывается получение (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «Аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и противовирусные свойства этого вещества. Первыми же публикациями в научном журнале стали статьи Gerald D. Mayer и Russell F. Krueger в журнале Science — одном из наиболее авторитетных научных изданий (импакт-фактор для 1981 г. превышает 138)[12][13]. Первые испытания безопасности и индукции интерферона на людях датируются 1971 г[14]. В 1973 в журнале «Антибиотики» была опубликована статья Зинаиды Виссарионовны Ермольевой с соавторами, посвящённая интерфероногенным свойствам тилорона[15]. Эта статья, по-видимому, разбудила интерес к тилорону советских учёных. В 1975 г. в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Литвинова Л. А. с сотрудниками впервые в СССР синтезировала тилорон[16].

Фармакологические свойства

Индукция интерферона: тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона[15][17]. Индуцирует выработку интерферонов 3 основных классов — α (альфа), β (бета) и γ (гамма). Основными продуцентами интерферонов являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты и гранулоциты. Проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование интерферонов в клетках нейроглии и нейронах мозга. После перорального приема препарата продукция интерферонов распределяется по схеме: кишечник → печень (через 4-6 часов) → кровь (через 20-24 часа) → лёгкие, селезёнка, мозг и другие ткани (через 48 часов). Показано[18], что тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона.

Для одного из торговых наименований тилорона, лекарственного препарата «Амиксин» (действующее вещество — тилорон), согласно утверждённой инструкции, доказана стимуляция образования в организме всех типов интерферонов (альфа, бета, гамма и лямбда)[19].

Эксперименты на культурах клеток и на животных

Противовирусная активность

В культуре клеток bsc-1 (интерферон-чувствительная линия) тилорон в концентрации 10 мкг/мл ингибировал подобно цитозину арабинозиду, но сильнее последнего, синтез вирусных (вирус простого герпеса и вирус везикулярного стоматита) белков и нуклеиновых кислот, причём действие препарата не отмечалось, если культуру отмывали от препарата за 24 часа до заражения вирусом[20][21].

Антимикробная активность

Введение тилорона защищало мышей от летальных доз Francisella tularensis, повышало выживаемость при инфицировании сублетальными дозами Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Salmonella enteritidis[22][23][24]. На мышах показана эффективность тилорона при системных микозах, вызванных дрожжевыми (Candida albicans) и плесневыми (Aspergillus) грибами[25].

Противоопухолевая активность

Тилорон (30 — 60 мг/кг, i.p., ежедневно, оптимальная доза (оптим.) — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma), при том, что рифампицин (10—100 мг/кг, оптим. 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор интерферона, 5—20 мг/кг, оптим. 10 мг/кг) обеспечивали только 2,25 и 2-кратное увеличение СПЖ, соответственно[26].

Радиопротекторная активность

Тилорон в дозе 200 мг/кг (интрагастрально) введённый за 18 часов до рентгеновского облучения (дозы составили 450, 550 и 700 Р) обеспечивал защиту 100, 65 и 30 % мышей BALB/c при 85, 35 и 5 % выживания в контроле, соответственно, и значительно повышал количество розетко-образующих спленоцитов после облучения 60Co-γ излучением (0,7 рад/мин., 700 рад)[27].

Применение

Согласно информации производителей из вкладышей к выпускаемым на основе тилорона в СНГ препаратам («Тилорон», «Тилорам», «Лавомакс» и «Амиксин»), препарат у взрослых показан при вирусном гепатите А, В, С; герпетической и цитомегаловирусной инфекции; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ.

Детская форма препарата «Амиксин», имеющая статус OTC, показана к применению детям от 7 лет для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон[28], как и другие индукторы интерферона[29] способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона[30][31]. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола[32]. Этим же механизмом, вероятно, обусловлена антимутагенная и антиканцерогенная активность тилорона[33][34].

Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования[35], что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулёзные (фтизопирам, изониазид) и другие.

Исследования эффективности и безопасности

Актуальные исследования

Тилорон, а также его производные, являются предметом нескольких биохимических исследований. Подробно исследована фармакокинетика тилорона у мышей[36], изучаются особенности действия тилорона на иммунные и не иммунные клетки (in vitro — в культуре клеток, а также на мышах C57BL/)[37][38], противовирусное (in vitro)[39][40], противогипоксическое действие (на грызунах)[41], исследуется сродство тилорона к α7-никотиновым рецепторам (in vitro, на культурах клеток)[42][43].

Экспериментальные исследования безопасности

Фосфолипидоз

Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением, например, амиодарон, азитромицин (сумамед), гентамицин, бромгексин, эритромицин, и др. способны вызывать фосфолипидоз — нарушение обмена фосфолипидов в клетках[44][45]. В экспериментах было показано, что в результате 8-недельного введения тилорон вызывает у крыс умеренный липидоз в ганглиоцитах и слабый липидоз в пигментном эпителии[46].

Мукополисахаридоз

Данные экспериментов на животных показали, что тилорон вызывает накопление гликозаминогликанов в клетках[47], способное приводить к мукополисахаридозу[48]. Именно с этим свойством тилорона связывают[49][50][51] его способность задерживать развитие прионных болезней (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у людей), что послужило основанием запатентовать [EP 1736162 A1][52] его в этом качестве.

Остеопения

Поскольку врождённый мукополисахаридоз приводит к патологии скелета, проведены эксперименты на крысах с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахаридоз подобные эффекты. У крыс, получавших тилорон в дозах 60-80 мг/кг в течение 6—25 недель развивалась остеопения, частично обратимая через 6 месяцев после отмены препарата[53].

Эмбриональная летальность

Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности[54][55].

Другие эффекты

Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3—100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2—4 недели у мышей, крыс, собак или через 3—12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами[56].

Эффективность

В ранних исследованиях (согласно результатам, опубликованным в 1972 г.) в экспериментах на животных было доказано, что эффективность препарата обусловлена увеличением продукции интерферона, однако доза, при которой оно наблюдалось у крыс, составляла не менее 150 мг/кг в день[57].

По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно[58] рандомизированное исследование на людях с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими среди всех исследованных лекарственных средств[59].

Исследования в СНГ

Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд локальных клинических испытаний.

В доступных on-line научных публикациях есть сообщение о единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших 0,06 г амиксина на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАК Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном, по выводам авторов, уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений. (Авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идёт о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона[60]).

Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) для профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявлений сиптомов ОРВИ в 3,4 раза[61].

После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общими признаками этих исследований являются небольшое количество наблюдений, отсутствие рандомизации и плацебо-контроля и/или использование нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу)[62][63][64].

Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.[62]

Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций[65] и цистита[18]. Наблюдалась ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.

Результаты проведённых в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы», например[66].

Ранние исследования на животных

В экспериментах 1960-х годов на животных введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата[67][68]

В культуре клеток (in vitro) тилорон подавляет синтез вирусных белков и нуклеиновых кислот, но только при наличии препарата в культуре[20][21]. При этом в культуре фибробластов лёгкого и лейкоцитов человека он индуцирует небольшие, но значимые титры интерферона[69]. В опытах на мышах он подавляет клеточный иммунитет, но стимулирует гуморальный[70]. Он изменяет соотношение между T- и B-лимфоцитами[71], что может быть использовано для поддерживающей терапии при трансплантациях[72]. Тилорон увеличивал продолжительность жизни животных с привитой карциносаркомой[26] и облучённых животных[27]. Он также обладает противовоспалительной активностью[72], по-видимому, не связаной со стимуляцией выработки интерферона[73] (возможно, она опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом[74], поскольку он воздействует на α7 н-холинорецепторы[75][76] и подавляет синтез воспалительных цитокинов[77]). Оказывает противоишемическое действие: при введении за 24 часа до эксперимента снижает объём поражения мозга у самцов крыс[78]. Кроме того, эксперименты на мышах показывают, что тилорон может иметь антифиброзные свойства[79].

Регистрация

В Российской Федерации зарегистрированы лекарственные препараты тилорона — Амиксин, Лавомакс, Тилаксин, Тилорон[4]. На Украине препараты Амиксин и Лавомакс с действующим веществом тилорон зарегистрированы Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения[80]. В Казахстане тилорон зарегистрирован под двумя торговыми наименованиями (Амиксин, Лавомакс)[6]. Амиксин зарегистрирован в Армении[81], Узбекистане[82], Грузии, Киргизии, Молдове[83].

Примечания

  1. ↑ Тилорон. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру (16.07.2004). Проверено 21 февраля 2010. Архивировано 19 марта 2012 года.
  2. 1 2 Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Тилорон, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС». Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (26.11.2009). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Проверено 21 февраля 2010. Архивировано 22 августа 2011 года.
  3. ↑ Tilorone (англ.). Medical Subject Headings (MeSH database). U.S. National Library of Medicine (14.10.2009). Проверено 21 февраля 2010.
  4. 1 2 Тилорон. Регистрационные записи. Государственный реестр лекарственных средств. Проверено 22 сентября 2014.
  5. ↑ Амиксин IC. ОАО «Интерхим» (2005—2007). Проверено 21 февраля 2010. Архивировано 19 марта 2012 года.
  6. 1 2 Государственный реестр ЛС, ИМН и МТ.
  7. ↑ Реестры УП Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении
  8. ↑ Амиксин инструкция по применению и отзывы — Правда о гриппе
  9. ↑ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.12.2012 N 1654н "Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при острых назофарингите, ларингите, трахеите и…
  10. ↑ 19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)
  11. ↑ http://www.finansmag.ru/96516/ «Теоретически попадание в перечень для компании означает дополнительные объёмы товара»
  12. ↑ Krueger RF, Mayer GD (Sep 1970). “Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent”. Science. 169 (951): 1213—1214. PMID 4317923. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  13. ↑ Mayer GD, Krueger RF (Sep 1970). “Tilorone hydrochloride: mode of action”. Science. 169 (951): 1214—1215. PMID 4317924. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  14. ↑ Kaufman HE, Centifanto YM, Ellison ED, Brown DC (1971). “Tilorone hydrochloride: human toxicity and interferon stimulation”. Proc Soc Exp Biol Med. 137 (1): 357—560. PMID 5581674.
  15. 1 2 Ermol'eva ZV, Korneeva LE, Balezina GI, Nikolaeva OV, Gvazava IS (1973). “Tilorone as an interferon inducer”. Antibiotiki. 18 (6): 517—520. PMID 4204946.
  16. ↑ Литвинова Л.А., Богатский А.В., Грень А.И., Лемпарт Г.В. (1976). “О синтезе 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9”. Доклады АН УССР (7): 610—612.
  17. ↑ Stringfellow,D.A., Glasgow,L.A. Tilorone hydrochloride: an oral interferon-inducing agent // Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2 (2): 73-78. — PMID 4670490.
  18. 1 2 “[Lavomax treatment of chronic cystitis]”. Urologiia [рус.] (5): 19—24. 2008. PMID 19069490.
  19. ↑ Государственный реестр лекарственных средств
  20. 1 2 Katz E., Margalith E., Winer B. (1976). “The effect of tilorone hydrochloride on the growth of several animal viruses in tissue cultures”. J. Gen. Virol. 31 (1): 125—129. PMID 177724.
  21. 1 2 Katz E., Margalith E., Winer B. (1976). “Inhibition of herpesvirus deoxyribonucleic acid and protein synthesis by tilorone hydrochloride”. Antimicrob. Agents Chemother. 9 (1): 189—195. PMID 176928.
  22. ↑ Андронати С. А., Литвинова Л. А., Головенко Н. Я. Пероральный индуктор эндогенного интерферона амиксин и его аналоги // Журн. АМН України. — 1999. — Т. 5, № 1. — С. 53-66.
  23. ↑ Gruenewald R., Levine S. Effect of tilorone on susceptibility of mice to primary or secondary infection with Listeria monocytogenes // Infect. Immun. — 1976. — Vol. 13,N6. — Р. 1613-1618.
  24. ↑ Снитинская О. С. Эффективность лечения экспериментального туберкулёза антибактериальными агентами в комбинации с левамизолом и тилороном // Проблемы туберкулёза. — 1983. — № 9. — С. 53-56..
  25. ↑ E. Ortega, I. Algarra, M. J.Serrano et al. Enhanced resistance to experimental systemic candidiasis in tilorone-treated mice // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2000. — Vol. 28,N4. — P. 283-289.
  26. 1 2 Adamson RH (1971). “Antitumour activity of two antiviral drugs - rifampicin and tilorone”. Lancet. 297 (7695): 398. PMID 4100234.
  27. 1 2 Tálas M, Szolgay E. (1978). “Radioprotective activity of interferon inducers”. Archives of Virology. 58 (4): 309—315. DOI:10.1007/BF01315281. PMID 348157.
  28. ↑ Mannering GJ, Renton KW, el Azhary R, Deloria LB (1980). “Effects of interferon-inducing agents on hepatic cytochrome P-450 drug metabolizing systems”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 350: 314—31. PMID 6940467.
  29. ↑ Renton KW, Mannering GJ (1976). “Depression of hepatic cytochrome P-450-dependent monooxygenase systems with administered interferon inducing agents”. Biochem Biophys Res Commun. 73 (2): 343—348. DOI:10.1016/0006-291X(76)90713-0. PMID 187194.
  30. ↑ Singh G, Renton KW, Stebbing N. (1982). “Homogeneous interferon from E. coli depresses hepatic cytochrome P-450 and drug biotransformation”. Biochem Biophys Res Commun. 106 (4): 1256—1261. DOI:10.1016/0006-291X(82)91247-5. PMID 180750.
  31. ↑ Flaman A.S., Gravel C., Hashem A.M., Tocchi M., Li X. (2011). “The effect of interferon-α on the expression of cytochrome P450 3A4 in human hepatoma cells”. Toxicol.Appl.Pharmacol. 253 (2): 130—136. DOI:10.1016/j.taap.2011.03.019. PMID 21466820.
  32. ↑ Патент Украины 32369,Заявка № U200800609; Заявл. 18.01.2008; Опубл. 12/05/2008. Бюл. № 9. |title= пусто или отсутствует (справка)
  33. ↑ Логинова Т.С., Кинзирский А.С., Паршина О.В. и др. (1996). “Влияние индукторов интерферона на химически индуцированный мутагенез и канцерогенез”. Вестн. Рос. акад. мед. наук. (3): 28—33. PMID 8672957.
  34. ↑ Золотарева Г.Н., Кинзирский А.С., Логинова Н.С., Галочкина З.И., Ершов Ф.И. (1991). “Антиканцерогенная и антиметастатическая активность индукторов интерферона натурального и синтетического происхождения с выраженными антимутагенными свойствами”. Доклады Академии наук СССР. 317 (4): 992—996. PMID 8672957.
  35. ↑ Svensson CK, Knowlton PW (June 1989). “Effect of the immunomodulator tilorone on the in vivo acetylation of procainamide in the rat” (PDF). Pharm. Res. 6 (6): 477—80. PMID 2474808. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  36. ↑ Zinkovsky VG, Zhuk OV, Sumriy SK. Pharmacokinetics of a synthetic interferon inducer amixin in mice. — 2007.
  37. ↑ Zholobak NM, Kavok NS, Bogorad-Kobelska OS, Borovoy IA, Malyukina MY, Spivak MY, Fiziol Zh. Effect of tilorone and its analogues on the change of mitochondrial potential of rat hepatocytes. — 2012.
  38. ↑ Vahlne G, Becker S, Brodin P, Johansson MH. Scand J Immunol. IFN-gamma production and degranulation are differentially regulated in response to stimulation in murine natural killer cells. : 2008.
  39. ↑ Bogorad-Kobel's'ka OS, Zholobak NM, Olevins'ka ZM, Spivak MIa, Fiziol Zh. The antiviral activity of diphenyl derivatives in different model systems. — 2012. (укр.)
  40. ↑ Arena A, Arena N, Ciurleo R, de Gregorio A, Maccari R, Ottana' R, Pavone B, Tramice A, Trincone A, Vigorita MG. Eur J Med Chem. 2/4-Substituted-9-fluorenones and their O-glucosides as potential immunomodulators and anti-herpes simplex virus-2 agents. Part 5.. — 2008. — ISSN 0223-5234. doi:10.1016/j.ejmech.2008.01.045
  41. ↑ Ratan RR, Siddiq A, Aminova L, Langley B, McConoughey S, Karpisheva K, Lee HH, Carmichael T, Kornblum H, Coppola G, Geschwind DH, Hoke A, Smirnova N, Rink C, Roy S, Sen C, Beattie MS, Hart RP, Grumet M, Sun D, Freeman RS, Semenza GL, Gazaryan I. Ann N Y Acad Sci. Small molecule activation of adaptive gene expression: tilorone or its analogs are novel potent activators of hypoxia inducible factor-1 that provide prophylaxis against stroke and spinal cord injury.. — 2008.
  42. ↑ Schrimpf MR, Sippy KB, Briggs CA, Anderson DJ, Li T, Ji J, Frost JM, Surowy CS, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD. Bioorg Med Chem Lett. SAR of α7 nicotinic receptor agonists derived from tilorone: exploration of a novel nicotinic pharmacophore.. — 2012. PII S0960894X11018087,
  43. ↑ Briggs CA, Schrimpf MR, Anderson DJ, Gubbins EJ, Grønlien JH, Håkerud M, Ween H, Thorin-Hagene K, Malysz J, Li J, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD. Br J Pharmacol. Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist properties of tilorone and related tricyclic analogues. — 2008.
  44. ↑ Reasor MJ, Hastings KL, Ulrich RG. (2006). “Drug-induced phospholipidosis: issues and future directions”. Expert Opin Drug Saf. 5 (4): 567—583. DOI:10.1517/14740338.5.4.567. PMID 16774494.
  45. ↑ Halstead BW, Zwickl CM, Morgan RE, Monteith DK, Thomas CE, Bowers RK, Berridge BR (2006). “A clinical flow cytometric biomarker strategy: validation of peripheral leukocyte phospholipidosis using Nile red”. J Appl Toxicol. 26 (2): 169—77. DOI:10.1002/jat.1120. PMID 16278808.
  46. ↑ Bredehorn T, Duncker GI (April 2000). “[Tilorone-induced functional changes in the rat retina]”. Klin Monatsbl Augenheilkd [нем.]. 216 (4): 219—22. PMID 10820707. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  47. ↑ Fischer J, Lüllmann H, Lüllmann-Rauch R (December 1996). “Drug-induced lysosomal storage of sulphated glycosaminoglycans”. Gen. Pharmacol. 27 (8): 1317—24. PMID 9304401. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  48. ↑ Prokopek M (November 1991). “The tilorone-induced mucopolysaccharidosis in rats. Biochemical investigations”. Biochem. Pharmacol. 42 (11): 2187—91. PMID 1720315. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  49. ↑ Doh-Ura K., Iwaki T., Caughey B. (May 2000). “Lysosomotropic Agents and Cysteine Protease Inhibitors Inhibit Scrapie-Associated Prion Protein Accumulation”. J.Virol. 74 (10): 4894—4897. PMID 10775631. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  50. ↑ Kocisko D.A., Baron G.S., Rubenstein R., Chen J., Kuizon S., Caughey B. (May 2003). “New inhibitors of scrapie-associated prion protein formation in a library of 2000 drugs and natural products”. J.Virol. 77 (19): 10288—10294. PMID 12970413. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  51. ↑ Mayer-Sonnenfeld T, Avrahami D, Friedman-Levi Y, Gabizon R. (Nov 2008). “Chemically induced accumulation of GAGs delays PrP(Sc) clearance but prolongs prion disease incubation time”. Cell Mol Neurobiol. 28 (7): 1005—1015. DOI:10.1007/s10571-008-9274-1. PMID 18350378. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  52. ↑ http://ip.com/patapp/EP1736162A1 « cysteine protease inhibitors such as … tilorone»
  53. ↑ Lüllmann-Rauch R, Peters A, Schleicher A. (Apr 1992). “Osteopenia in rats with drug-induced mucopolysaccharidosis”. Arzneimittelforschung. 42 (4): 559—566. PMID 1642683. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  54. ↑ Terry RD, Marks TA, Hamilton RD, Pitts TW, Renis HE (September 1992). “Prevention of tilorone developmental toxicity with progesterone”. Teratology. 46 (3): 237—50. DOI:10.1002/tera.1420460307. PMID 1523581. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  55. ↑ Thomas A. Marks, Daniel L. Black and Roger D. Terry (1994). “Counteraction of the Embryolethal Effects, But Not the Maternal Toxicity, of Bropirimine and Tilorone by Coadministration of Indomethacin”. International Journal of Toxicology. 13 (2): 93—102.
  56. ↑ Rohovsky MW, Newberne JW, Gibson JP (1970). “Effects of an oral interferon-inducer on the hematopoietic and reticuloendothelial systems”. Toxicol. Appl. Pharmacol. 17 (2): 556—8. DOI:10.1016/0041-008X(70)90215-2. PMID 4990538.
  57. ↑ Giron DJ, Schmidt JP, Pindak FF (January 1972). “Tilorone hydrochloride: lack of correlation between interferon induction and viral protection”. Antimicrob. Agents Chemother. 1 (1): 78—9. PMC 444169. PMID 4670433. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  58. ↑ Поиск в MEDLINE по словам tilorone+randomized. Проверено 3 марта 2009.
  59. ↑ Cummings FJ, Gelman R, Skeel RT, Kuperminc M, Israel L, Colsky J, Tormey D (August 1981). “Phase II trials of Baker's antifol, bleomycin, CCNU, streptozotocin, tilorone, and 5-fluorodeoxyuridine plus arabinosyl cytosine in metastatic breast cancer”. Cancer. 48 (3): 681—5. PMID 6166363. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  60. ↑ Балаболкин И.И., Учайкин В.Ф., Чешик С.Г. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей.. Русский медицинский журнал. Проверено 10 апреля 2009. Архивировано 19 марта 2012 года.
  61. ↑ Sel'kova EP, Iakovlev VN, Semenenko TA, Filatov NN, Gotvianskaia TP, Danilina GA, Pantiukhova TN, Nikitina GIu, Tur'ianov MKh (2001). “Evaluation of amyxin effect in prophylaxis of acute respiratory viral infections”. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. [рус.] (3): 42—6. PMID 11550558. (Оценка профилактического эффекта амиксина в отношении острых респираторных вирусных инфекций // ЖМЭИ — 2001, 3, 42-46)
  62. 1 2 Maev IV, Grigorian SS, Gadzhieva MG, Ovchinnikova NI, Ospel'nikova TP, Kaziulin AN (2002). “[Interferon status of patients with non-specific ulcerous colitis and its correction with interferon inducers]”. Ter. Arkh. [рус.]. 74 (2): 31—5. PMID 11899820.
  63. ↑ Selkova EP, Tur'ianov MC, Pantiukhova TN, Nikitina GI, Semenenko TA (2001). “[Evaluation of amixine reactivity and efficacy for prophylaxis of acute respiratory tract infections]”. Antibiot. Khimioter. [рус.]. 46 (10): 14—8. PMID 11881188.
  64. ↑ Sel'kova EP, Semenenko TA, Nosik NN, Iudina TI, Amarian MP, Lavrukhina LA, Pantiukhova TN, Tarasova GIu (2001). “[Effect of amyxin--a domestic analog of tilorone--on characteristics of interferon and immune status of man]”. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. [рус.] (4): 31—5. PMID 11569258.
  65. ↑ Leont'ev IG (2007). “[Lavomax in outpatient treatment of urogenital chlamidiasis in males]”. Urologiia [рус.] (5): 58, 60—3. PMID 18254228.
  66. ↑ Амиксин IC: эффективность – 93,7%. Пресс-релизы / Фармакология и фармация. medlinks.ru (13-02-2008). Проверено 25 августа 2013. (пресс-релиз производителя)
  67. ↑ Tilorone Hydrochloride: Mode of Action / Science 18 September 1970: Vol. 169 no. 3951 pp. 1214—1215 DOI: 10.1126/science.169.3951.1214
  68. ↑ Tilorone Hydrochloride: An Orally Active Antiviral Agent / Science 18 September 1970: Vol. 169 no. 3951 pp. 1213—1214 DOI: 10.1126/science.169.3951.1213
  69. ↑ Degré M, Gláz ET. (1977). “Interferon induction in human cell cultures by small molecular inducers (tilorone and acridines)”. Acta Pathol Microbiol Scand B. [англ.]. 85 (3): 189—94. DOI:10.1111/j.1699-0463.1977.tb01695.x. PMID 888701.
  70. ↑ Collins FM (October 1980). “Mechanism of cellular suppression induced by oral tilorone treatment of mice”. Infect. Immun. 30 (1): 289—96. PMC 551306. PMID 6777302. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  71. ↑ Levine S, Sowinski R, Albrecht WL (April 1977). “T-Lymphocyte depletion induced in rats by analogs of tilorone hydrochloride”. Toxicol. Appl. Pharmacol. 40 (1): 137—45. PMID 301296. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  72. 1 2 Michael Türck, Prof. Dr. Joachim E. Schultz (1981). “Immunstimulation”. Pharmazie in unserer Zeit. 10 (2): 33—40. DOI:10.1002/pauz.19810100201.
  73. ↑ Hiyama Y, Kuriyama K (July 1991). “Dissociation between antiinflammatory action of tilorone and its interferon inducing activity”. Agents Actions. 33 (3—4): 229—32. PMID 1719782. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  74. ↑ Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, DiRaimo R, Ulloa L, Yang H, Sudan S, Czura CJ, Ivanova SM, Tracey KJ (March 2002). “Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway”. J Exp Med. 195 (6): 781—8. PMID 11901203. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  75. ↑ Briggs CA, Schrimpf MR, Anderson DJ, Gubbins EJ, Grønlien JH, Håkerud M, Ween H, Thorin-Hagene K, Malysz J, Li J, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD (March 2008). “alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist properties of tilorone and related tricyclic analogues”. Br J Pharmacol. 153 (5): 1054—61. PMID 18157163. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  76. ↑ Faghih R, Gfesser GA, Gopalakrishnan M. (Jun 2007). “Advances in the discovery of novel positive allosteric modulators of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor”. Recent Pat CNS Drug Discov. 2 (2): 99—106. PMID 18221220. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  77. ↑ Gallowitsch-Puerta M, Pavlov VA. (May 2007). “Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway”. Life Sci. 80 (24—25): 2325—2329. DOI:10.1016/j.lfs.2007.01.002. PMID 17289087. Используется устаревший параметр |month= (справка)
  78. ↑ Ratan RR, Siddiq A, Aminova L, Langley B, McConoughey S, Karpisheva K, Lee HH, Carmichael T, Kornblum H, Coppola G, Geschwind DH, Hoke A, Smirnova N, Rink C, Roy S, Sen C, Beattie MS, Hart RP, Grumet M, Sun D, Freeman RS, Semenza GL, Gazaryan I. (2008). “Small molecule activation of adaptive gene expression: tilorone or its analogs are novel potent activators of hypoxia inducible factor-1 that provide prophylaxis against stroke and spinal cord injury”. Ann N Y Acad Sci. 1147: 383—394. DOI:10.1196/annals.1427.033. PMID 19076458.
  79. ↑ Leppäranta O., Tikkanen J.M., Bespalov M.M., Koli K., Myllärniemi M. (2013). “The BMP-inducer tilorone identified by high-throughput screening is antifibrotic in vivo”. Am J Respir Cell Mol Biol. 48 (4): 448—455. DOI:10.1165/rcmb.2012-0201OC. PMID 23258233.
  80. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України, поиск по слову «Аміксин», «Лавомакс»
  81. ↑ http://www.med-practic.com/rus/4204/Амиксин%2060мг%20%20(Amixin%2060mg)/drug.more.html)
  82. ↑ Медицинский портал Узбекистана MED.UZ/Реестр лекарственных средств производства стран СНГ
  83. ↑ Амиксин | pravdaogrippe

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии