Эффектом Варбурга называют два несвязанных биохимических феномена, один из области физиологии растений, а другой из онкологии. Оба эффекта были открыты нобелевским лауреатом Отто Варбургом.
В физиологии растений эффект Варбурга — это снижение скорости фотосинтеза при высокой концентрации кислорода[1][2]. Кислород является конкурентным ингибитором по отношению к диоксиду углерода и конкурирует с ним за активный центр Рубиско, снижая фиксацию углерода и образуя побочные продукты. В результате этого происходит активация фотодыхания, что и снижает общий выход фотосинтеза[3].
В онкологии под эффектом Варбурга понимают тенденцию большинства раковых клеток производить энергию преимущественно с помощью очень активного гликолиза с последующим образованием молочной кислоты[4], а не посредством медленного гликолиза и окисления пирувата в митохондриях с использованием кислорода как в большинстве нормальных клеток[5][6][7]. В клетках быстро растущей злокачественной опухоли уровень гликолиза почти в 200 раз выше, чем в нормальных тканях. При этом гликолиз остаётся предпочтительным даже в условиях, когда кислород в избытке.
Отто Варбург полагал, что эти изменения в обмене веществ являются фундаментальной причиной рака (гипотеза Варбурга)[8]. Сегодня мы знаем, что главные причины злокачественной трансформации клеток — это мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, а эффект Варбурга считается просто следствием этих мутаций[9][10].
Эффект Варбурга может быть просто следствием повреждения митохондрий во время малигнизации, адаптацией к низкому содержанию кислорода или же результатом выключения митохондриальных генов, так как многие из них участвуют в запуске апоптоза, который в противном случае привел бы к гибели раковых клеток. Возможно, эффект — просто следствие быстрой клеточной пролиферации. Поскольку гликолиз обеспечивает большую часть строительных блоков, необходимых для деления и роста клеток, было предположено, что раковые клетки (и нормальные пролиферирующие клетки) активируют гликолиз, несмотря на наличие кислорода, чтобы успешно размножаться[11]. Доказательством служит обнаружение активного аэробного гликолиза в клетках с повышенной экспрессией митохондриально-связанной гексокиназы[12], ответственной за стимуляцию гликолиза. При раке почки такой же эффект может появляться из-за наличия мутаций опухолевого супрессора Гиппеля — Линдау, который активирует гены гликолитических ферментов, включая М2-сплайс-изоформу пируваткиназы[13].
В марте 2008 года Льюис К. Кэнтли и коллеги объявили, что пируваткиназа М2-РК, изоформа пируваткиназы — это фермент, который является причиной эффекта Варбурга. М2-РК есть во всех быстро делящихся клетках, и даёт возможность раковым клеткам потреблять глюкозу в ускоренном темпе; если заставить клетки переключиться на нормальную форму пируваткиназы, ингибируя синтез опухолевой М2-РК, то скорость их роста существенно падает. Учёные признали тот факт, что точная химия метаболизма глюкозы скорее всего будет отличаться в различных формах рака, но PKM2 присутствовал во всех протестированных раковых клетках. Эта форма фермента, обычно не встречающаяся в здоровых тканях, хотя она очевидно необходима для быстрого размножения клеток, например, при заживлении ран или кроветворении[14][15].
Многие вещества, ингибирующие гликолиз, являются в настоящее время предметом интенсивных исследований в качестве противоопухолевых агентов[16], в том числе SB-204990, 2-дезокси-D-глюкоза, 3-бромопируват, 5-тиоглюкоза и дихлоруксуснаяя кислота. Продолжаются клинические испытания для 2-дезокси-D-глюкозы и дихлоруксусной кислоты[17].
Альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота — маленькая молекула-ингибитор транспортёров монокарбоксилатов (препятствуют накоплению молочной кислоты в опухолях) успешно применяется для лечения опухоли головного мозга в доклинических исследований[18][19][20][21]. Были разработаны ингибиторы с большим сродством к монокарбоксилатным транспортёрам. В настоящее время они проходят клинические испытания в фирме AstraZeneca[22].
Дихлоруксуснаяя кислота, маленькая молекула-ингибитор митохондриальной пируватдегидрогеназыкиназы, «подавляет» гликолиз in vitro и в естественных условиях. Исследователи из Университета Альберты в 2007 году предположили, что дихлоруксусная кислота может обладать терапевтическим эффектом против многих видов рака[23][24].
Было показано in vitro, что высокий уровень глюкозы ускоряет распространения раковых клеток, в то время как её нехватка приводит к апоптозу. Эти результаты инициировали дальнейшее изучение влияния содержания глюкозы на рост опухоли. Клинические данные показывают, что снижение уровня глюкозы в крови на поздней стадии рака коррелирует с лучшей выживаемостью пациентов[25].
Существует и так называемый реверсивный эффект Варбурга. В этом случае клетки опухоли не получают энергию путём гликолиза, но вместо этого стимулируют гликолиз в прилежащих стромальных фибробластах, а сами клетки опухоли получают энергию за счёт окислительного фосфорилирования и импорта метаболитов из фибробластов. Хотя это открытие и не отменяет возможности того, что эффект Варбурга может иметь место в некоторых типах опухолей, оно ещё раз заставило задуматься о необходимости более внимательно присмотреться к опухолевому метаболизму[26][27]
Метаболическое перепрограммирование наблюдается и при нейродегенеративных заболеваниях, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Оно заключается в усилении окислительного фосфорилирования — так называемый инверсивный эффект Варбурга.
Использование питательных веществ существенно меняется когда клетки получают сигнал к пролиферации. Изменения метаболизма позволяют удовлетворять большие биосинтетические требования, связанные с обеспечением роста и деления клеток. Изменение лимитирующих скорость роста ферментов гликолиза перенаправляет метаболизм на поддержание роста и пролиферации. Метаболическое перепрограммирование в раковых клетках происходит во многом благодаря онкогенной активации путей передачи сигнала и факторов транскрипции. Эпигенетические механизмы также способствуют регуляции метаболической экспрессии генов при раке. Верно и обратное, накопленные данные позволяют предположить, что метаболические изменения могут повлиять на эпигенетику. Понимание взаимосвязи между метаболизмом и эпигенетикой раковых клеток может открыть новые пути для развития противораковых стратегий[28].
Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".
Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.
Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .