Холин-О-ацетилтрансфераза | |
---|---|
Идентификаторы | |
Шифр КФ | 2.3.1.6 |
Номер CAS | 9012-78-6 |
Базы ферментов | |
IntEnz | IntEnz view |
BRENDA | BRENDA entry |
ExPASy | NiceZyme view |
MetaCyc | metabolic pathway |
KEGG | KEGG entry |
PRIAM | profile |
PDB structures | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
Gene Ontology | AmiGO • EGO |
Поиск | |
PMC | статьи |
PubMed | статьи |
NCBI | NCBI proteins |
CAS | 9012-78-6 |
Холин-О-ацетилтрансфераза, также холин-ацетилтрансфераза, холинацетил-СоА-трансфераза (англ. Choline acetyltransferase, сокр. СhAT, ХАТ, но иногда и CAT, КФ 2.3.1.6) — фермент из семейства ацилтрансфераз (тип трансфераз), катализирующий реакцию переноса ацетильной группы (CH3-CO) от молекулы ацетил-CoA на молекулу субстрата — холина, с образованием ацетилхолина (АЦХ) и кофермента А, по уравнению:
Фермент катализирует очень важную реакцию, образовавшийся ацетилхолин выполняет роль нейромедиатора. Как и большинство белков нервных окончаний, СhAT синтезируется в теле нейрона (соме) и затем транспортируется в нервные терминали (окончания), где он имеет самую высокую концентрацию. Наличие данного фермента в нервных клетках, классифицирует такую клетку, как "холинергический" нейрон. В организме человека фермент холин-ацетилтрансфераза кодируется геном СHAT, локализованный в 10-й хромосоме[1]. Белок состоит из последовательности 748 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 82536 Да[2].
Исследования последних двух десятилетий свидетельствуют о существовании одного гена ChAT, в котором закодировано несколько форм и изоформ фермента[3].
3D структура ChAT была получена с помощью рентгеновской кристаллографии PDB:2FY2. Холин связывается в активном центре фермента нековалетно, между положительно заряженной аминогруппой холина и гидроксильной группой остатка тирозина — Tyr552, помимо этого происходит образование водородных связей между гидроксильной группы холина и остатка гистидина — His324.
Холин как субстрат размещается в кармане внутренней части ChAT, в то время как ацетил-CoA размещён в кармане на поверхности белка. Трёхмерная кристаллическая структура фермента показывает, что ацетильная группа молекулы ацетил-CoA примыкает к холинсвязывающему карману — минимизируя расстояние между ацетильной группой донора и акцептора.
Структура связывающего участка холин-ацетилтрансферазы | |||||||||
|
ChAT очень консервативна среди генома животных. В частности у млекопитающих имеется очень высокое сходство последовательностей. Человек и кошка, например, имеют 89 % идентичность последовательности ChAT. Идентичность последовательности с дрозофилой составляет около 30 %[4].
Существуют две формы фермента: растворимая и мембранно-связанная[5]. Растворимая форма составляет 80-90 % от общей активности фермента, в то время как связанная с мембраной форма отвечает за остальные 10-20 % активности[6]. Тем не менее, уже давно существуют дебаты о том, как последняя форма ChAT связана с мембраной[7]. В мембранно-связанной форме ChAT ассоциирован с синаптическими везикулами[8].
Существуют две изоформы ChAT, обе закодированные в одной и той же последовательности. Общая изоформа ChAT (cChAT) присутствуют как в ЦНС, так и в ПНС. Периферическая изоформа ChAT (pChAT) преимущественно локализуется в ПНС организма человека, и возникает из-за пропуска экзона (экзоны 6-9) гена СHAT во время пост-транскрипционной модификации. Таким образом, аминокислотные последовательности очень похожи, однако, в pChAT отсутствуют части последовательности, присутствующие в cChAT.
Холинергические системы мозга представляют неизменный интерес нейробиологов в связи с их важной ролью в когнитивных функциях, функциях внимания и моторики. Дисфункция и дегенерация холинергических проекционных нейронов из подкорковых ядер переднего мозга, иннервирующих неокортекс и гиппокамп, лежит в основе патогенеза таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и Деменция с тельцами Леви, а также и других нервно-психических заболеваний, течение которых часто осложняется нарушениями в когнитивной сфере, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, сосудистая деменция при хронической ишемии головного мозга [3][9][10][11][12][13][14][15].
Низкая экспрессия ChAT в холинергических нейронах моторных ядер спинного мозга является специфическим ранним признаком амиотрофического бокового склероза, множественные аномалии холинергической функции в моторных ядрах спинного мозга составляют этиологию врожденного миастенического синдрома, дисфункция холинергических интернейронов неостриатума несёт частичную ответственность за непроизвольные движения при болезни Харрингтона[12][16][17].
В нервных окончаниях активность ChAT тесно связана с нейромедиаторной холинергической функцией. Долгое время, на основании кинетических расчетов, ChAT не относили к скорость-лимитирующим ферментам. По своим кинетическим характеристикам ХАТ не насыщается субстратами, холином и ацетил-CoA, в их физиологических концентрациях и поэтому считалось, что скорость синтеза зависела только от колебаний в уровне самих субстратов[18][19]. Однако в последние десятилетия было выявлено множество других внутриклеточных факторов регуляции активности фермента, и эти данные свидетельствовали о важной регулирующей роли ChAT в синтезе ацетилхолина[20][21]. Предполагается, что причиной ряда заболеваний являются спонтанные точечные мутации в молекуле ХАТ или её регуляторных белков, приводящие к дизрегуляции фермента или изменению способности к коммуникации с регуляторными факторами[17][21]. Эти факты побуждают к интенсивному исследованию нейрональных, генетических и постгеномных, регуляторных механизмов метаболизма и секреторной активности ацетилхолина.
ChAT долго была общепризнана только как цитоплазматический, водорастворимый фермент, даже после того, как в 1967 году была обнаружена на синаптических мембранах. Позже было доказано существование ChAT как интегрального структурного белка. Многолетнее изучение in vitro свойств синаптической водорастворимой (с, синаптоплазматической) и мембраносвязанной (м) ChAT в разных функционально-метаболических условиях показало, что связь между активностью ChAT и холинергической секреторной функцией зависит от компартментализации фермента. Исследования такого рода in vivo отсутствуют.
Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".
Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.
Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .