WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
Рецептор эритропоэтина
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
СимволEpoR, Epo-R
Внешние IDOMIM: 133171 MGI: 95408 HomoloGene: 1731 ChEMBL: 1817 GeneCards: EpoR, Epo-R Gene
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez205713857
EnsemblENSG00000187266ENSMUSG00000006235
UniProtP19235P14753
RefSeq (мРНК)NM_000121NM_010149
RefSeq (белок)NP_000112NP_034279
Локус (UCSC)Chr 19:
0 – 0 Mb		Chr 9:
0 – 0 Mb
Поиск в PubMed

Рецептор эритропоэтина (EpoR) — белок, у людей кодируется геном EpoR[1]. Пептидная цепь EpoR  имеет атомную массу 52kDa, атомная масса гликопептида вместе с единственной углеводной цепью - 56-57kDa (по другим данным , 66-105kDa). EpoR принадлежит к семейству цитокиновых рецепторов. EpoR присутствует на мембране в виде гомодимеров[2], которые при связывании с лигандом эритропоэтином (Epo) меняют свою конформацию. Эти изменения конформации вызывают аутофосфорилирование киназы Jak2, которая связана с ним изначально, это связано с активностью Jak2[3][4]. Сегодня наиболее аргументированной функцией EpoR является способствование распространению эритроидных предшественников и спасению их от апоптоза[1]. Субъединицы EpoR также способны образовывать гетеродимеры с другими белками-рецепторами — βcR и EPHB4.

Механизм действия

Известные функции EpoR. Дифференцировка эритроидного ряда зависит от регулятора транскрипции GATA1. Считается, что EpoR участвует в регуляции диференцировки через несколько сигнальных путей, в том числе STAT5.

Цитоплазматические домены EpoR содержат ряд фосфотирозинов, фосфорилированных Jak2 и служащих местами стыковки для различных активаторов внутриклеточного пути.

В дополнение к активации Ras/Akt и ERK/MAP киназы, фосфатидилинозитол 3-киназы/AKT пути и STAT транскрипционных факторов, фосфотирозины также служат в качестве стыковочных участков для фосфатаз, отрицательно воздействующих на сигнализацию EpoR, что предотвращает сверхактивацию.

Выживание эритроидов

Главная роль EpoR — стимулировать быстрое распространение клеток-предшественников эритроцитов и спасение этих клеток от гибели.[5]

EpoR вместе с фактором транскрипции GATA-1, вызывает транскрипцию белков, способствующих сохранению Bcl-xL.[6]

Кроме того, EpoR задействован в подавлении экспрессии рецепторов гибели Fas, Trail и TNFa, которые негативно влияют на эритропоэз.[7][8][9]

До сих пор неизвестно, непосредственно ли Epo/EpoR служит причиной распространения и дифференцировки предшественников эритроцитов в естественных условиях, поскольку эффекты были описаны на основе работы in vitro[5].

Дифференцировка эритроидного ряда

Есть основания полагать, что дифференцировка эритроидного ряда в основном зависит от присутствия и индукции таких транскрипционных факторов, как GATA-1, FOG-1 и EKLF, а также от супрессии таких миелоидных и лимфоидных факторов, как PU.1.[10] Прямые эффекты сигнализации EpoR — индукция эритроид-специфичных генов, как бета-глобин, в основном плохо поддаются изучению. Известно, что GATA-1 может провоцировать экспрессию EpoR.[11] В свою очередь, сигнальный путь PI3-K/AKT увеличивает активность GATA-1.[12]

Клеточный цикл эритроидного ряда

Распространение EpoR, вероятнее всего, зависит от типа клеток. Известно, что EpoR может активировать митогенные сигнальные пути и управлять распространением разнообразных неэритроидных и раковых клеток. 

Благодаря сигнализации EpoR, CFU-e-предшественники входят в клеточный цикл во время индукции GATA-1 и подавления PU.1.[13] Во время следующих этапов дифференцировки размер клетки уменьшается, а в самом конце ядро выбрасывается наружу. Выживание клеток на этих этапах как раз и зависит от сигнализации EpoR. Также сигнализация EpoR влияет на распространения BFU-e предшественников, которые еще не были достаточно хорошо изучены. 

Кроме того, из некоторых данных о макроцитозе при гипоксическом стрессе (когда Epo увеличивается в тысячи раз) следует, что в последующих этапах митоза практически нет, а экспрессия EpoR очень низкая (или отсутствует). Это нужно для того, чтобы как можно скорее обеспечить доступ к запасу эритроцитов. Эти данные доказывают, что ограниченная способность распространяться зависит от Epo, а не от других факторов. EpoR в дифференцировке эритроидного ряда может функционировать в первую очередь как фактор выживания, в то время как его влияние на клеточный цикл в естественных условиях проявляется по прошествии некоторого времени.[14] В других клеточных системах EpoR может обеспечить определенный пролиферативный сигнал. [15]

Участие мультипотентных предшественников в дифференцировке эритроидного ряда

В данное время роль EpoR в дифференцировке неясна. Экспрессия EpoR может увеличиваться ещё в отделе гемопоэтических стволовых клеток[16]. Неизвестно, какую роль играет сигнализация EpoR в ранней стадии производства эритробластов: разрешающую (то есть индуцирующую только выживание) или инструктирующую (то есть активирующую маркёров для блокировки предшественники на заданной траектории дифференцировки).

Текущие публикации предполагают, что в первую очередь они играют разрешающую роль. Производство BFU-e и CFU-e предшественников было нормальным в эмбрионах грызунов с нокаутированным Epo, равно как и с нокаутированным EpoR[17]. Однако при добавлении Epo или при гипоксическом стрессе число BFU-e и CFU-e крайне сильно возрастает. В любом случае, неясно, какую из двух ролей всё же играет EpoR. Дополнительные вопросы вызывает информация о том, что пути, которые активирует EpoR, общие со многими другими рецепторами. А если заменить EpoR на пролактиновый рецептор, то всё равно идет поддержка дифференцировки и выживания эритроидного ряда, но эти данные, опять же, получены из исследований in vitro[18][19]. В итоге эти данные говорят о том, что, вероятнее всего EpoR участвует в дифференцировке эритроидного ряда не неизвестной инструктирующей функцией, а его ролью в выживании мультипотентных предшественников.

Исследование мутаций на животных

Мыши с усеченным EpoR жизнеспособны[20], что дает возможность предположить, что активность Jak2 достаточна для обеспечения эритропоэза без обязательного фосфотирозинового молекулярного докинга.

Мыши с вариантом рецептора EpoR-HM обладают мутировавшем из тирозина в 343 позиции фенилаланином, что делает молекулярный докинг Stat5 неэффективным. Эти мыши страдают анемией и дают слабый ответ на гипоксический стресс.

Мыши с нокаутированным EpoR имеют дефекты в сердце, мозге и сосудистой системе.

Клиническое значение

Сверхпроизводство эритроцитов повышает шанс развития таких патологий, как тромбоз и апоплексический удар. Дефекты EpoR могут приводить к эритролейкозу и наследственному эритроцитозу. Мутации в Jak2-киназах, связанные с EpoR, также могут привести к истинной полицитемии.[21]

Редко подобное сверхпроизводство эритроцитов просто повышает выносливость без отрицательных эффектов.[22]

Источники

  1. 1 2 Entrez Gene: EPOR erythropoietin receptor.
  2. ↑ Livnah O, Stura EA, Middleton SA, Johnson DL, Jolliffe LK, Wilson IA (Feb 1999). “Crystallographic evidence for preformed dimers of erythropoietin receptor before ligand activation”. Science. 283 (5404): 987—90. DOI:10.1126/science.283.5404.987. PMID 9974392.
  3. ↑ Youssoufian H, Longmore G, Neumann D, Yoshimura A, Lodish HF (May 1993). “Structure, function, and activation of the erythropoietin receptor”. Blood. 81 (9): 2223—36. PMID 8481505.
  4. ↑ Wilson IA, Jolliffe LK (Dec 1999). “The structure, organization, activation and plasticity of the erythropoietin receptor”. Current Opinion in Structural Biology. 9 (6): 696—704. DOI:10.1016/S0959-440X(99)00032-9. PMID 10607675.
  5. 1 2 Koury MJ, Bondurant MC (Apr 1990). “Erythropoietin retards DNA breakdown and prevents programmed death in erythroid progenitor cells”. Science. 248 (4953): 378—81. DOI:10.1126/science.2326648. PMID 2326648.
  6. ↑ Socolovsky M, Fallon AE, Wang S, Brugnara C, Lodish HF (Jul 1999). “Fetal anemia and apoptosis of red cell progenitors in Stat5a-/-5b-/- mice: a direct role for Stat5 in Bcl-X(L) induction”. Cell. 98 (2): 181—91. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81013-2. PMID 10428030.
  7. ↑ De Maria R, Testa U, Luchetti L, Zeuner A, Stassi G, Pelosi E, Riccioni R, Felli N, Samoggia P, Peschle C (Feb 1999). “Apoptotic role of Fas/Fas ligand system in the regulation of erythropoiesis”. Blood. 93 (3): 796—803. PMID 9920828.
  8. ↑ Liu Y, Pop R, Sadegh C, Brugnara C, Haase VH, Socolovsky M (Jul 2006). “Suppression of Fas-FasL coexpression by erythropoietin mediates erythroblast expansion during the erythropoietic stress response in vivo”. Blood. 108 (1): 123—33. DOI:10.1182/blood-2005-11-4458. PMC 1895827. PMID 16527892.
  9. ↑ Felli N, Pedini F, Zeuner A, Petrucci E, Testa U, Conticello C, Biffoni M, Di Cataldo A, Winkles JA, Peschle C, De Maria R (Aug 2005). “Multiple members of the TNF superfamily contribute to IFN-gamma-mediated inhibition of erythropoiesis”. Journal of Immunology. 175 (3): 1464—72. DOI:10.4049/jimmunol.175.3.1464. PMID 16034083.
  10. ↑ Cantor AB, Orkin SH (May 2002). “Transcriptional regulation of erythropoiesis: an affair involving multiple partners”. Oncogene. 21 (21): 3368—76. DOI:10.1038/sj.onc.1205326. PMID 12032775.
  11. ↑ Zon LI, Youssoufian H, Mather C, Lodish HF, Orkin SH (Dec 1991). “Activation of the erythropoietin receptor promoter by transcription factor GATA-1”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (23): 10638—41. DOI:10.1073/pnas.88.23.10638. PMC 52985. PMID 1660143.
  12. ↑ Zhao W, Kitidis C, Fleming MD, Lodish HF, Ghaffari S (Feb 2006). “Erythropoietin stimulates phosphorylation and activation of GATA-1 via the PI3-kinase/AKT signaling pathway”. Blood. 107 (3): 907—15. DOI:10.1182/blood-2005-06-2516. PMC 1895894. PMID 16204311.
  13. ↑ Pop R, Shearstone JR, Shen Q, Liu Y, Hallstrom K, Koulnis M, Gribnau J, Socolovsky M (2010). “A key commitment step in erythropoiesis is synchronized with the cell cycle clock through mutual inhibition between PU.1 and S-phase progression”. PLoS Biology. 8 (9). DOI:10.1371/journal.pbio.1000484. PMC 2943437. PMID 20877475.
  14. ↑ Seno S, Miyahara M, Asakura H, Ochi O, Matsuoka K, Toyama T (Nov 1964). “MACROCYTOSIS RESULTING FROM EARLY DENUCLEATION OF ERYTHROID PRECURSORS”. Blood. 24: 582—93. PMID 14236733.
  15. ↑ Borsook H, Lingrel JB, Scaro JL, Millette RL (Oct 1962). “Synthesis of haemoglobin in relation to the maturation of erythroid cells”. Nature. 196 (4852): 347—50. DOI:10.1038/196347a0. PMID 14014098.
  16. ↑ Forsberg EC, Serwold T, Kogan S, Weissman IL, Passegué E (Jul 2006). “New evidence supporting megakaryocyte-erythrocyte potential of flk2/flt3+ multipotent hematopoietic progenitors”. Cell. 126 (2): 415—26. DOI:10.1016/j.cell.2006.06.037. PMID 16873070.
  17. ↑ Wu H, Liu X, Jaenisch R, Lodish HF (Oct 1995). “Generation of committed erythroid BFU-E and CFU-E progenitors does not require erythropoietin or the erythropoietin receptor”. Cell. 83 (1): 59—67. DOI:10.1016/0092-8674(95)90234-1. PMID 7553874.
  18. ↑ Socolovsky M, Fallon AE, Lodish HF (Sep 1998). “The prolactin receptor rescues EpoR-/- erythroid progenitors and replaces EpoR in a synergistic interaction with c-kit”. Blood. 92 (5): 1491—6. PMID 9716574.
  19. ↑ Socolovsky M, Dusanter-Fourt I, Lodish HF (May 1997). “The prolactin receptor and severely truncated erythropoietin receptors support differentiation of erythroid progenitors”. The Journal of Biological Chemistry. 272 (22): 14009—12. DOI:10.1074/jbc.272.22.14009. PMID 9162017.
  20. ↑ Zang H, Sato K, Nakajima H, McKay C, Ney PA, Ihle JN (Jun 2001). “The distal region and receptor tyrosines of the Epo receptor are non-essential for in vivo erythropoiesis”. The EMBO Journal. 20 (12): 3156—66. DOI:10.1093/emboj/20.12.3156. PMC 150206. PMID 11406592.
  21. ↑ James C, Ugo V, Le Couédic JP, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, Garçon L, Raslova H, Berger R, Bennaceur-Griscelli A, Villeval JL, Constantinescu SN, Casadevall N, Vainchenker W (Apr 2005). “A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera”. Nature. 434 (7037): 1144—8. DOI:10.1038/nature03546. PMID 15793561.
  22. ↑ de la Chapelle A, Träskelin AL, Juvonen E (May 1993). “Truncated erythropoietin receptor causes dominantly inherited benign human erythrocytosis”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (10): 4495—9. DOI:10.1073/pnas.90.10.4495. PMC 46538. PMID 8506290.

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2026
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии