Толл-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptor, TLR; от нем. toll — большой, восхитительный) — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врождённом иммунитете. Например, толл-подобный рецептор 4 узнаёт и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридом. Название получили благодаря сходству с белком, который кодируется открытым в 1985 году геном Toll у дрозофилы.
Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток. У человека существует 10 толл-подобных рецепторов (от TLR1 до TLR10), у мыши — 12 (от TLR1 до TLR9, а также TLR11-13). Ген TLR11 у человека содержит несколько стоп-кодонов, и белок не синтезируется. Предполагается, что этот ген у человека репрессирован из-за гомологии естественного лиганда с профилином человека и его потенциальной реакции на этот белок.
История открытия
В 1985 году при исследовании различных мутаций у мушки-дрозофилы знаменитый немецкий биолог Кристиана Нюсляйн-Фольхард обнаружила личинок-мутантов с недоразвитой вентральной частью тела. Её немедленная реплика была «Das war ja toll!» («Вот это класс!»). Эпитет толл (классный) был позднее дан соответствующему гену в качестве его названия.[1]
В 1996 году выяснилось, что этот ген отвечает не только за дорзо-вентральную поляризацию при эмбриональном развитии, но и за устойчивость дрозофилы к грибковой инфекции. Это открытие французского ученого Жюля Офмана было удостоено Нобелевской премии 2011 года. В 1997 году Руслан Меджитов и Чарльз Дженуэй из Йельского университета обнаружили толл-подобный гомологичный ген у млекопитающих (сейчас он носит название TLR4).[2] Оказалось, что TLR4 вызывает активацию ядерного фактора каппа-B NF-κB таким же образом как, и интерлейкин-1. Наконец, в 1998 году выяснилось, что лигандом для рецептора является компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий липополисахарид.
Функционирование
TIR домен
После активации толл-подобных рецепторов происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными толл-подобными рецепторами, TIR (от англ. Toll-interleukin-1 receptor) домен, который состоит из 3 консервативных участков, участвующих в белок-белковом взаимодействии. Всего существует 5 адаптерных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM и SARM. Различные рецепторы имеют свой набор этих адаптерных белков необходимых для передачи сигнала. Только рецептор TLR4 способен связывать все 5 белков.
Активация и передача сигнала
В неактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся в мембране в мономерном состоянии. При активации они димеризуются, что приводит к последующей передаче сигнала внутрь клетки. Большинство рецепторов образуют гомодимеры, в то время как, например TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6 в зависимости от лиганда. Активация толл-подобных рецепторов происходит при связывании лигандов, которыми для них являются определённые структуры бактерий, вирусов и грибков. Функционирование некоторых толл-подобных рецепторов может также зависеть от ко-рецепторов. Например, TLR4 рецептор для распознавания бактериального липополисахарида требует наличия MD-2, CD14 и липополисахарид-связывающего белка.
После связывания лиганда и активации рецептора он связывается в цитоплазме с TIR домен-содержащими адаптерными белками, набор которых варьирует в зависимости от типа рецептора и сигнального пути. Например, TLR3 связывается с TICAM-1 (TRIF). TLR4 может взаимодействовать либо с MyD88 и TIRAP, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов, либо с TICAM-1 и TICAM-2, что приводит к синтезу интерферонов. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAK1, IRAK4, TBK1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в конечном итоге к индукции определённых генов, которые определяют воспалительный ответ клетки. В целом, толл-подобные рецепторы являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов.
Типы
Толл-подобные рецепторы активируются различными лигандами, которые, главным образом, являются структурными компонентами бактерий, вирусов и грибков. Они также различаются по адаптерным белкам, с которыми связываются их цитозольные фрагменты. Рецепторы, как правило, локализуются на клеточной мембране, но могут быть и внутри клетки. Набор толл-подобных рецепторов варьирует в зависимости от типа клетки.
| Рецептор | Лиганд(ы) | Локализация лиганда | Адаптерные белки | Локализация рецептора | Тип клеток |
|---|---|---|---|---|---|
| TLR1 | многочисленные триациллипопептиды | Бактерии | MyD88/TIRAP | клеточная поверхность |
|
| TLR2 | многочисленные гликолипиды | Бактерии | MyD88/TIRAP | клеточная поверхность |
|
| липопротеины | Бактерии | ||||
| липопептиды | Бактерии | ||||
| липотейхоевая кислота | Бактерии | ||||
| пептидогликан | Грамположительные бактерии | ||||
| HSP70 | Клетки хозяина | ||||
| зимозан | Грибы | ||||
| Прочие | |||||
| TLR3 | двухцепочечная РНК, поли I:C | Вирусы | TRIF | внутриклеточная |
|
| TLR4 | липополисахарид | Грамотрицательные бактерии | MyD88/TIRAP/TRIF/TRAM | клеточная поверхность |
|
| некоторые белки теплового шока | Бактерии и клетки хозяина | ||||
| фибриноген | Клетки хозяина | ||||
| гепарансульфатные фрагменты | Клетки хозяина | ||||
| гиалуроновая кислота фрагменты | Клетки хозяина | ||||
| Прочие | |||||
| TLR5 | флагеллин | Бактерии | MyD88 | клеточная поверхность | |
| TLR6 | многочисленные диациллипопептиды | Микоплазма | MyD88/MAL | клеточная поверхность | |
| TLR7 | имидазохинолин | Небольшие синтетические компоненты | MyD88 | внутриклеточная |
|
| локсорибин (аналог гуанозина) | |||||
| бропиримин | |||||
| одноцепочечная РНК | |||||
| TLR8 | небольшие синтетические компоненты; одноцепочечная РНК | MyD88 | внутриклеточная |
| |
| TLR9 | неметилированные участки CpG ДНК | Бактерии | MyD88 | внутриклеточная |
|
| TLR10 | неизвестно | Неизвестно | MyD88 | клеточная поверхность | |
| TLR11 | Профилин | Уропатогенные бактерии | MyD88 | клеточная поверхность | |
| TLR12 | неизвестно | неизвестно | неизвестно | ||
| TLR13 | неизвестно | неизвестно | неизвестно |
См. также
Ссылки
Примечания
- ↑ Hansson GK, Edfeldt K (June 2005). “Toll to be paid at the gateway to the vessel wall”. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (6): 1085—7. DOI:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. PMID 15923538. Используется устаревший параметр
|month=(справка) - ↑ Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (July 1997). “A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity”. Nature. 388 (6640): 394—7. DOI:10.1038/41131. PMID 9237759. Используется устаревший параметр
|month=(справка)
Литература
- Iwasaki A, Medzhitov R (October 2004). “Toll-like receptor control of the adaptive immune responses”. Nat. Immunol. 5 (10): 987—95. DOI:10.1038/ni1112. PMID 15454922. Используется устаревший параметр
|month=(справка) - Kumagai Y, Takeuchi O, Akira S (April 2008). “Pathogen recognition by innate receptors”. J. Infect. Chemother. 14 (2): 86—92. DOI:10.1007/s10156-008-0596-1. PMID 18622669. Используется устаревший параметр
|month=(справка) - Randhawa AK, Hawn TR (August 2008). “Toll-like receptors: their roles in bacterial recognition and respiratory infections”. Expert Rev Anti Infect Ther. 6 (4): 479—95. DOI:10.1586/14787210.6.4.479. PMID 18662115. Используется устаревший параметр
|month=(справка)
Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".
Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.
Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .