WikiSort.ru - Не сортированное

ПОИСК ПО САЙТУ | о проекте
Меларсопрол

Меларсопрол
Химическое соединение
ИЮПАК (2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ylamino)phenyl)-
1,3,2-dithiarsolan-4-yl)methanol
Брутто-формула C12H15AsN6OS2
Молярная масса 398.341 g/mol
CAS 494-79-1
PubChem 10311
DrugBank 12864
Классификация
АТХ P01CD01 QP51AD04
Фармакокинетика
Период полувывед. 35 часов
Экскреция Почками
Лекарственные формы
Раствор для внутривенного введения
Способ введения
ВВ
 Меларсопрол на Викискладе

Меларсопрол – препарат, используемый для лечения сонной болезни (Африканский трипаносомоз). В частности, используется на второй стадии заболевания вызываемого Trypanosoma brucei rhodesiense, когда необходимо преодолеть гематоэнцефалический барьер, чтобы оказать воздействие на паразитов. Для вида Trypanosoma brucei gambiense в приоритете лечение с помощью эфлорнитина, который вводится инъекционно в вену.

Меларсопрол имеет множество побочных эффектов.[1] Обычными считаются ОПГМ, онемение конечностей, сыпь, нарушения работы почек и печени. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД), с высокой долей вероятности происходит распад эритроцитов. Механизм действия меларсопрола заключается в ингибировании пируваткиназы паразита, которая необходима для синтеза АТФ.

Медицинское использование

Лечение для людей страдающих трипаносомозом состоит из двух вариаций: тип лечения 1 и тип лечения 2. Первый тип применяется тогда, когда трипаносомы находятся исключительно в периферических отделах организма человека, тогда как в случае второго типа лечения, трипаносомы проникают через ГЭБ и влияют на работу ЦНС.[2]

Ниже приведены основные моменты лечения:[2]

  • Меларсопрол для лечения используется исключительно во время второй стадии болезни. Пока что, это является самым эффективным и единственным в своем роде типом лечения на поздних стадиях поражения T. b. rhodesiense.[3]
  • В связи с высокой токсичностью меларсопрол используется на второй стадии только в особо тяжелых случая и высоких рисках поражения нервной системы пациента, сходными эффектами обладают и применяются на второй стадии элофрнитин или нифуртимокс. На первой же стадии заболевания используются другие похожие препараты с более низким индексом токсичности, например[4] пентамидин или сурамин.
  • Ранее сообщалось о неудачном применении терапии в 27 % случаев,[5] что связывают с устойчивостью к препарату и возможными неизвестными механизмами развития и размножения возбудителя. Устойчивость связана с нарушением работы аденин-аденозинового P2-транспортера, опосредованного точечными мутациями этого транспортера.[6]

Побочные эффекты

Хотя меларсопрол и является, в 96 % случаев, эффективным в борьбе с трипаносомозом на поздней стадии, высокая токсичность ограничивает его применение,[3] так как с частотой около 1-5 % пациенты погибают во время терапии.[7] В связи с негативными побочными эффектами лечения соединениями мышьяка, меларсопрол вводится только в присутствии лицензированного специалиста. Побочные эффекты сходны с признаками отравления мышьяком, арсенидами или арсенитами. Среди клиницистов его принято называть «мышьяком в антифризе».[8] Побочные явления могут быть весьма тяжелыми, вплоть до критических и представлять угрозу для жизни пациента. Наиболее распространенными являются: лихорадка, потеря сознания, сыпь, кровавый стул, тошнота и рвота, примерно в 5-10 % развивается энцефалопатический синдром, чьи аддитивные побочные эффекты уносят жизни 50 % пациентов подверженных энцефалопатии.[2] Вдобавок к вышеописанным явлениям, отмечаются поражения миокарда, присутствие альбумина в моче, что непосредственно связано с разрушением тканей почек, а также повышенное кровяное давление.[7]

Меры предосторожности

Перед применением меларсопрола необходимо учесть множество факторов, ограничивающих его применение:

  1. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная недостаточность.
  2. Заболевания почек и печени.
  3. Заболевания ССС:
  4. Расстройства нервной системы.
  5. Любые признаки проказы.

В ходе лечения

Регулярные лабораторные тесты необходимы до и после начала лечения меларсопролом. Крайне важно оценить как терапевтический эффект, так и степень токсического воздействия.

  • Для определения присутствия трипаносом в крови проводят специальный качественный анализ крови. Также, проводится биохимическое и гистологическое исследование цереброспинальной жидкости, взятой с помощью люмбальной пункции, для определения количества лейкоцитов и концентрации белков. Эти диагностические критерии таковы, что в присутствии трипаносом, количество лейкоцитов превысит пороговое значение — пять на микролитр, а концентрация белка превысит предельное значение нормы — 40 мг на микролитр, таким образом, в случае абнормальных результатов, следует рассмотреть вопрос о начале лечения, его продолжении или инициировании повторного курса. Анализ спинномозговой жидкости необходимо повторять каждые 6 месяцев по крайней мере, в течение трех лет у лиц, прошедших лечение меларсопролом.
  • Для выявления потенциальных проблем, связанных с токсичностью, необходимо выполнить следующие тесты: полный анализ крови, анализ уровня электролитов крови, функциональные пробы печени и почек, а также общий анализ мочи.

Беременность и кормление грудью

В настоящее время не рекомендуется использовать меларсопрол во время беременности. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, предлагается отложить применение препарата на послеродовой или послеабортный период, так как воздействие препарата на развивающийся плод и организм беременной женщины недостаточно хорошо изучено.[7]

Рекомендации по кормлению грудью при лечении меларсопролом не установлены. Формирование основных рекомендаций зависит от текущих клинических исследований.

Механизм действия

Меларсопрол является пролекарством, которое метаболизируется до оксида меларсена (Mel-Ox) в качестве его активной формы. Mel-Ox необратимо связывается с сульфгидрильными (тиоловыми) группами пируваткиназа, нарушая ее работу и, как следствие, выработку АТФ. Подобный механизм крайне эффективен, но само воздействие не таргетированно, то есть, препарат неспецифичен, что и делает меларсопрол высокотоксичным с множеством побочных эффектов.

Mel-Ox реагирует с трипонатионом (спермидин-глутатионовый аддукт, замещающий глутатион у трипаносом). Связываясь с этим аддуктом, образуется вторичный аддукт: меларсен-окситрипанотион (Mel-T), который конкурентно ингибирует трипанотионредуктазу, что приводит к смерти клеток паразита.[6]

Дозировка

Существует два стереоизомера меларсопрола в молярном соотношении 3:1. Так как меларсопрол нерастворим в воде, раствор для внутривенной инъекции с концентрацией 3,6 % готовят в пропиленгликоле.[6] Во избежание анафилактического шока и местных реакций, меларсопрол следует вводить внутривенно капельно (медленно).

Меларсопрол, используемый для лечения африканского трипаносомоза с поражением ЦНС, назначается в соответствии с довольно сложным графиком дозирования. Расписание приема для детей и взрослых составляет 2-3,6 мг/кг/сут внутривенно в течение трех дней, затем процедура повторяется каждые семь дней, в общей сложности требуется провести по крайней мере три комплексные серии инъекций.

Фармакокинетика

Теоретически, период полувыведения меларсопрола составляет менее одного часа, хотя биопробы указывают на период полувыведения в 35 часов. Обычно подобные результаты проб связывают с наличием активных метаболитов лекарства. Один такой метаболит, Mel-Ox, достигает максимального уровня в плазме примерно через 15 минут после инъекции меларсопрола. Клиренс меларсопрола составляет 21,5 мл/мин/кг, а период полувыведения Mel-Ox составляет примерно 3,9 часа.[9]

Примечания

  1. ↑ Trypanosomiasis, human African (sleeping sickness). World Health Organization (February 2016). Проверено 7 декабря 2016.
  2. 1 2 3 CDC (2013). “Disease Control and Prevention: Parasites Africian Trypanosomiasis”.
  3. 1 2 Trypanosoma brucei gambiense and Trypanosoma brucei rhodesiense (African Trypanosomiasis) - Infectious Disease and Antimicrobial Agents. www.antimicrobe.org.
  4. ↑ Bisser S, N'Siesi FX, Lejon V, et al. (2007). “Equivalence trial of melarsoprol and nifurtimox monotherapy and combination therapy for the treatment of second-stage Trypanosoma brucei rhodesiense sleeping sickness”. J. Infect. Dis. 195 (3): 322—9. DOI:10.1086/510534. PMID 17205469.
  5. ↑ “Human African trypanosomiasis”. Nature Reviews Microbiology. 2: 186—187. March 2004.
  6. 1 2 3 Brunton L (2011). “Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics”. McGraw Hill Medical: 1427—28.
  7. 1 2 3 WHO Model Prescribing Information: Drugs Used in Parasitic Diseases - Second Edition: Protozoa: African trypanosomiasis: Melarsoprol. apps.who.int.
  8. ↑ Hollingham R (2005). “Curing diseases modern medicine has left behind”. New Scientist. 2005 (2482): 40—41.
  9. ↑ Keiser J., Ericsson O, Burri C (2000). “Investigations of the metabolites of the trypanocidal drug melarsoprol”. Clinical Pharmacology. 67: 478—88. DOI:10.1067/mcp.2000.105990.

Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".

Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.

Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .



Текст в блоке "Читать" взят с сайта "Википедия" и доступен по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike; в отдельных случаях могут действовать дополнительные условия.

Другой контент может иметь иную лицензию. Перед использованием материалов сайта WikiSort.ru внимательно изучите правила лицензирования конкретных элементов наполнения сайта.

2019-2025
WikiSort.ru - проект по пересортировке и дополнению контента Википедии