Инактивация X-хромосомы (англ. X-inactivation, lyonization) — процесс, в ходе которого инактивируется одна из двух копий X-хромосом, представленных в клетках самок млекопитающих. ДНК неактивной X-хромосомы упаковывается в транскрипционно неактивный гетерохроматин.
Инактивация X-хромосомы происходит в клетках самок млекопитающих для того, чтобы с двух копий X-хромосом не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов, чем у самцов млекопитающих. Такой процесс называется дозовой компенсацией генов. У плацентарных выбор X-хромосомы, которая будет инактивирована, случаен (что показано для клеток мышей и человека). Инактивированная X-хромосома будет оставаться неактивной во всех последующих дочерних клетках, образующихся в результате деления.
История
В 1959 году Сусуму Оно показал, что одна из двух X-хромосом у самок вела себя как аутосома, а другая находилась в состоянии гетерохроматина.[2] Двумя группами исследователей независимо друг от друга было предположено, что одна из двух X-хромосом подвергается инактивации. В 1961 году Мэри Лайон предположила, что инактивация одной из X-хромосом у самок обуславливает пятнистую окраску шерсти мышей у особей, гетерозиготных по генам окраски.[3] Гипотеза Лайон об инактивации одной X-хромосомы в клетках самок млекопитающих объясняла также тот факт, что мыши лишь с одной X-хромосомой имеют фенотип самки. Эрнест Бейтлер (англ. Ernest Beutler), изучая гетерозиготных самок, дефицитных по ферменту дегидрогеназе глюкозо-6-фосфатазы, независимо от Лайон, предположил существование у гетерозиготных организмов двух типов эритроцитов — дефицитных по ферменту и нормальных.[4]
Механизм
На стадии двух или четырёхклеточного зародыша мыши происходит инактивация отцовской X-хромосомы по механизму импринтинга.[5][6][7] На стадии ранней бластоцисты в клетках внутренней клеточной массы становятся активными обе X-хромосомы. Затем во всех клетках внутренней клеточной массы бластоцисты необратимо и независимо друг от друга инактивируется одна из X-хромосом. Инактивированная на этой ранней стадии развития зародыша, X-хромосома затем будет инактивирована во всех соматических клетках-потомках этой клетки. Инактивация X-хросомомы снимается в клетках зародышевого пути самки, и поэтому все ооциты содержат обе активные X-хромосомы.
Показано, что нормальным состоянием для X-хромосомы в клетках млекопитающих является инактивированное состояние, так как в организмах или клетках, содержащих более, чем две X-хромосомы, активной является лишь одна, в то время как остальные X-хромосомы неактивны. Показано наличие на X-хромосомах участка центр инактивации X-хромосомы — XIC (от англ. X inactivation center). Наличие центра инактивации необходимо и достаточно для инактивации X-хромосомы. Транслокация участка хромосомы, содержащего XIC на аутосому, приводит к инактивации соответствующей аутосомы, в то время как X-хромосомы, не имеющие XIC, остаются активными.
Участок XIC содержит два гена некодирующих РНК, которые не транслируются в белок — Xist и Tsix, принимающие участие в инактивации X-хромосомы. Также XIC содержит сайты связывания соответствующих регуляторных белков.
Некодирующие РНК Xist и Tsix
Xist представляет собой ген, кодирующий молекулу длинной некодирующей РНК, который опосредует специфическую инактивацию той X-хромосомы, с которой он был транскрибирован.[8] Неактивная X-хромосома покрыта РНК, транскрибированной с гена Xist,[9] активная X-хромосома такой РНК не покрыта. Ген Xist экспрессируется только с неактивной X-хромосомы, хромосомы, не содержащие ген Xist, не могут быть инактивированы.[10] Искусственное перемещение гена Xist на другие хромосомы и его экспрессия, приводит к инактивации других хромосом.[11][12]
До момента инактивации обе X-хромосомы слабо экспрессируют РНКовый продукт гена Xist, в ходе процесса инактивации экспрессия Xist на активной хромосоме снижается, а на инактивированной — увеличивается. Продукт гена Xist постепенно покрывает инактивированную хромосому, начиная от участка XIC;[11] Сайленсинг генов инактивированной хромосомы начинается вскоре после того, как хромосома становится покрытой транскриптом гена Xist.
Tsix представляет собой длинную молекулу РНК, не кодирующую белок. Транскрипт Tsix является антисмысловым к транскрипту гена Xist, то есть транскрибируется с противоположной цепи ДНК того же гена.[13] Tsix является негативным регулятором Xist; X-хромосомы, не экспрессирующие Tsix и имеющие поэтому повышенный уровень экспрессии Xist, инактивированы намного чаще, чем обычные хромосомы.
Как и в случае с геном Xist, перед инактивацией обе X-хромосомы слабо экспрессируют РНК гена Tsix с соответствующего гена. После начала инактивации X-хромосомы будущая инактивированная хромосома прекращает экспрессировать РНК Tsix, в то время как активная хромосома продолжает экспрессировать Tsix ещё несколько дней.
Тельце Барра
Тельцем Барра называют X-хромосому, ДНК которой находится в состоянии гетерохроматина.[14] Тельце Барра содержит продукт гена Xist, обычно располагается на периферии ядра, ДНК тельца Барра поздно реплицируется.
Примечания
- ↑ Gartler SM, Varadarajan KR, Luo P, Canfield TK, Traynor J, Francke U, Hansen RS (2004). “Normal histone modifications on the inactive X chromosome in ICF and Rett syndrome cells: implications for methyl-CpG binding proteins”. BMC Biology. 2: 21. DOI:10.1186/1741-7007-2-21. — Figure 1
- ↑ Ohno S, Kaplan WD, Kinosita R (1959). “Formation of the sex chromatin by a single X-chromosome in liver cells of rattus norvegicus”. Exp Cell Res. 18: 415—9. DOI:10.1016/0014-4827(59)90031-X. PMID 14428474.
- ↑ Lyon MF (1961). “Gene Action in the X-chromosome of the Mouse (Mus musculus L.)” (abstract). Nature. 190 (4773): 372—3. DOI:10.1038/190372a0. PMID 13764598.
- ↑ Beutler E, Yeh M, Fairbanks VF (January 1962). “The normal human female as a mosaic of X-chromosome activity: Studies using the gene for G-6-PD-deficiency as a marker”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 48: 9—16. PMC 285481. PMID 13868717. Используется устаревший параметр
|month=(справка) - ↑ Takagi N, Sasaki M (1975). “Preferential inactivation of the paternally derived X chromosome in the extraembryonic membranes of the mouse”. Nature. 256: 640—2. DOI:10.1038/256640a0. PMID 1152998.
- ↑ Cheng MK, Disteche CM (2004). “Silence of the fathers: early X inactivation”. BioEssays. 26 (8): 821—4. DOI:10.1002/bies.20082. PMID 15273983.
- ↑ Okamoto I, Otte A, Allis C, Reinberg D, Heard E (2004). “Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development”. Science. 303 (5658): 644—9. DOI:10.1126/science.1092727. PMID 14671313.
- ↑ Hoki Y, Kimura N, Kanbayashi M, Amakawa Y, Ohhata T, Sasaki H, Sado T (2009). “A proximal conserved repeat in the Xist gene is essential as a genomic element for X-inactivation in mouse” (abstract). Development. 136: 139—46. DOI:10.1242/dev.026427. PMID 19036803.
- ↑ Ng K, Pullirsch D, Leeb M, Wutz A (2007). “Xist and the order of silencing” (Review Article). EMBO Rep. 8: 34—9. DOI:10.1038/sj.embor.7400871. PMC 1796754. PMID 17203100.
Figure 1 Xist RNA encompasses the X from which it is transcribed.
- ↑ Penny GD, Kay GF, Sheardown SA, Rastan S, Brockdorff N (1996). “Requirement for Xist in X chromosome inactivation”. Nature. 379: 116—7. DOI:10.1038/379131a0. PMID 8538762. Проверено 2009-03-19.
|access-date=требует|url=(справка) - 1 2 Herzing LB, Romer JT, Horn JM, Ashworth A (1997). “Xist has properties of the X-chromosome inactivation centre”. Nature. 386: 272—5. DOI:10.1038/386272a0. PMID 9069284. Проверено 2009-03-19.
|access-date=требует|url=(справка) - ↑ Lee JT, Jaenisch R (1997). “Long-range cis effects of ectopic X-inactivation centres on a mouse autosome”. Nature. 386: 275—9. DOI:10.1038/386275a0. PMID 9069285. Проверено 2009-03-19.
|access-date=требует|url=(справка) - ↑ Lee JT, Davidow LS, Warshawsky D (1999). “Tisx, a gene antisense to Xist at the X-inactivation centre”. Nat Genet. 21: 400—4. DOI:10.1038/7734.
- ↑ Barr ML, Bertram EG (1949). “A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis”. Nature. 163 (4148): 676—7. DOI:10.1038/163676a0.
Литература
- Шевченко А. И., Захарова И. С., Закиян С. М. Эволюционный путь процесса инактивации X-хромосомы у млекопитающих // Acta Naturae. — 2013. — Т. 5, № 2. — С. 40-54. (недоступная ссылка)
- Huynh KD, Lee JT (2005). “X-chromosome inactivation: a hypothesis linking ontogeny and phylogeny”. Nature Rev Genet. 9 (5): 41—8. DOI:10.1038/nrg1604. PMID 15818384.
- X-inactivation as a possible cause for autoimmunity
- Goto T, Monk M (1 June 1998). “Regulation of X-chromosome inactivation in development in mice and humans” (Review Article). Microbiol Mol Biol Rev. 62 (2): 362—78. PMID 9618446. Проверено 2009-03-18.
- Lyon M (2003). “The Lyon and the LINE hypothesis”. Semin Cell Dev Biol (Review Article)
|format=требует|url=(справка на английском). 14 (6): 313—8. DOI:10.1016/j.semcdb.2003.09.015. PMID 15015738. - Ng K, Pullirsch D, Leeb M, Wutz A (2007). “Xist and the order of silencing” (Review Article). EMBO Rep. 8: 34—9. DOI:10.1038/sj.embor.7400871. PMC 1796754. PMID 17203100.
Данная страница на сайте WikiSort.ru содержит текст со страницы сайта "Википедия".
Если Вы хотите её отредактировать, то можете сделать это на странице редактирования в Википедии.
Если сделанные Вами правки не будут кем-нибудь удалены, то через несколько дней они появятся на сайте WikiSort.ru .