WikiSort.ru - Не сортированное

Эта статья требует оформления и доводки. В ней необходимо всё или часть из перечисленного: улучшить стиль написания статьи; проработать структуру (разделы) статьи; проставить и заполнить карточки, оформить статью в целом с использованием вики-разметки; аккуратно разместить и подписать изображения; сделать ссылками ключевые слова и даты в тексте; подписать сноски и ссылки. Если вы желаете оформить данную статью, пожалуйста, отредактируйте данный шаблон в тексте статьи, дописав в него |Своё имя

Ивабрадин
Ивабрадин
Химическое соединение
Брутто-формула	C27H36N2O5
CAS	155974-00-8
PubChem	132999
DrugBank	09083
АТХ	C01EB17
Способ введения
перорально

Ивабрадин (Кораксан) — научная разработка компании Сервье и первый представитель нового класса препаратов — ингибиторов if-каналов Открытие в 1980-х одного из ключевых детерминант частоты сердечных сокращений (ЧСС) — ионных f-каналов — проложило путь к разработке препарата, позволяющего достичь изолированного уменьшения ЧСС. Ивабрадин — первый ингибитор If-каналов избирательного и специфического действия. В отличие от других средств, которые уменьшают ЧСС, ивабрадин сохраняет сократимость миокарда и диастолическую функцию, и при этом не оказывает никакого влияния на электрофизиологические параметры и метаболизм углеводов и жиров. Важно, что ивабрадин не снижает артериальное давление (АД) и не изменяет периферическое сопротивление сосудов. Клинические испытания ивабрадина с участием более 20 000 пациентов показали, что препарат эффективен при сердечной недостаточности (СН) и ишемической болезни сердца (ИБС) и характеризуется хорошими показателями безопасности и переносимости лечения.

Ивабрадин уменьшает высокую чсс в покое — один из факторов риска и ключевую детерминанту перфузии миокарда Повышенная ЧСС в покое ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, как в общей популяции, так и у пациентов с ИБС и СН. Частота сердечных сокращений также играет значимую роль в поддержании баланса энергии в сердце за счет изменения доставки кислорода и потребности в нём. Установлено, что изолированное уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина благоприятно влияет не только на симптомы и признаки заболевания, но и на прогноз.

Ивабрадин улучшает прогноз и качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью Исследование SHIFT, которое включало 6558 пациентов с систолической СН и ЧСС ≥70 ударов в минуту (уд/мин), стало крупнейшим на сегодняшний день клиническим исследованием у этой категории пациентов. Период наблюдения в нём составил почти 2 года, и результаты показали достоверное улучшение сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций в связи с СН (первичная конечная точка в исследовании) на 18 % (p<0,0001), причем эти выгоды проявлялись уже через 6 месяцев лечения. У пациентов с более высоким риском, то есть с ЧСС ≥75 уд/мин на исходном этапе, наблюдалось уменьшение как сердечно-сосудистой смертности на 17 % (p=0,0166), так и общей смертности (p=0,0109). Эти преимущества являются дополнительными к тем, которые уже были достигнуты с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и β-адреноблокаторов, поскольку в исследование включали пациентов, уже получающих оптимальное лечение. Было проведено два дополнительных исследования с целью оценки влияния ивабрадина на ремоделирование сердца и качество жизни. Первое исследование показало улучшение как объёмов левого желудочка, так и его функции (фракция выброса), что позволяет объяснить благоприятные эффекты, наблюдавшиеся в основном исследовании. Второе исследование продемонстрировало значительное улучшение качества жизни, в основном в результате уменьшения частоты и тяжести симптомов (одышка, утомляемость). Эти результаты стали первым доказательством того, что лечение ивабрадином позволяет улучшить как прогноз, так и качество жизни пациентов с СН.

Ивабрадин улучшает прогноз и симптомы пациентов со стабильной стенокардией В испытаниях ивабрадина при лечении стенокардии участвовало более 5 тыс. пациентов. Эффективность ивабрадина оценивали при монотерапии по сравнению с плацебо, β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, а также комбинированной терапией амлодипином и β-адреноблокаторами. Результаты показали, что ивабрадин, независимо от назначения в виде монотерапии или комбинированной терапии, эффективен в отношении как симптомов стенокардии, так и показателей проб с физической нагрузкой. Результаты исследования ASSOCIATE, в котором у 889 пациентов, уже получающих β-адреноблокатор, к терапии был добавлен ивабрадин, стали первым и единственным доказательством антиишемической и антиангинальной эффективности на фоне β-адреноблокаторов в отношении всех показателей пробы с физической нагрузкой, без какого-либо угасания эффекта в конце интервала дозирования. Прогностические выгоды ивабрадина у пациентов со стабильной ИБС изучали в исследовании BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с дисфункцией левого желудочка. Добавление ивабрадина к оптимальной терапии у пациентов с исходной ЧСС 70 уд/мин или выше ассоциировалось с достоверным снижением риска госпитализации в связи нефатальным или фатальным (в итоге) инфарктом миокарда на 36 % (p=0,001). У пациентов со стенокардией этот риск снизился на 42 % (p=0,021). Изучение ивабрадина у пациентов со стабильной ИБС продолжается в исследовании SIGNIFY с оценкой заболеваемости и смертности, с участием более 18 тыс. пациентов (результаты ожидается получить в 2014 году).

Ивабрадин: терапевтическая инновация по двум показаниям Ивабрадин показан к применению при ишемической болезни сердца и при хронической сердечной недостаточности. Первое показание к применению ивабрадина было одобрено в 2005 году и заключается в симптоматическом лечении стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом и непереносимостью β-адреноблокаторов или противопоказаниями к их применению. В 2009 году, после получения результатов исследования ASSOCIATE и BEAUTIFUL, это показание было расширено и стало включать симптоматическое лечение стенокардии в комбинации с β-адреноблокаторами. С 2012 года, на основании результатов исследования SHIFT, были одобрены следующие показания к применению ивабрадина: при хронической СН класса от II до IV по NYHA при наличии систолической дисфункции; у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд/мин; в комбинации со стандартной терапией, включающей β-адреноблокаторы; у пациентов с непереносимостью β-адреноблокаторов или противопоказаниями к их применению. Европейское досье послужит основанием для подачи заявки на новое применение препарата (New Drug Application — NDA) в США.

На сегодняшний день ивабрадин получил регистрационное удостоверение в 99 странах.

Исторические предпосылки разработки ивабрадина

Обоснованием для разработки ивабрадина послужили два основных наблюдения:

Во-первых, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности в мире, при этом ИБС и СН ассоциируются с более высокими уровнями смертности. В то же время, за последние два-три десятилетия не было никаких реальных инноваций в фармакологической терапии пациентов со стабильной ИБС и, особенно, сердечной недостаточностью. Несмотря на достигнутые успехи в лечении таких пациентов, особенно с помощью ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и β-адреноблокаторов, смертность пациентов с СН через 1 год остается выше, чем зарегистрированная смертность при многих видах рака.1 Более 50 % пациентов с СН умирают в течение 5 лет с момента установления диагноза.2 Помимо высокой смертности, среди таких пациентов типичны частые госпитализации, а симптомы являются инвалидизирующими, и это серьезно ухудшает качество жизни пациентов. В действительности, качество жизни у пациентов с СН хуже, чем у пациентов с депрессией и такое же, как у пациентов на гемодиализе.3 Статистика показывает, что распространенность СН продолжает расти, и, по прогнозам, практически удвоится за период с 2000 по 2030 год.4

Во-вторых, значительное увеличение числа публикаций в научной литературе отражает растущее признание того, что высокая ЧСС в покое напрямую ассоциируется с более короткой продолжительностью жизни и повышенным сердечно-сосудистым риском. Эта зависимость была продемонстрирована в самых разных популяциях, в том числе у пациентов с ИБС5 и пациентов с СН.6 Такая ситуация подтолкнула исследователей Сервье к изучению потенциала практического применения одного из фундаментальных открытий, а именно того, что одним из основных детерминант автоматизма работы сердца является If ток в клетках синусового узла сердца. В частности, проводились поиски препарата, способного обеспечить избирательное уменьшение ЧСС в покое, с конечной целью удовлетворить потребности как физиологов, так и клиницистов, сталкивающихся с самыми разными, а и иногда достаточно сложными клиническими ситуациями. 1.1 Появление ивабрадина Молекула ивабрадина была открыта Исследовательской группой Сервье (Servier Research) и её оригинальность подтверждена международным патентом, выданным в 1992 году 25 октября 2005 года было выдано Регистрационное удостоверение (РУ) для применения ивабрадина во всех 25 странах Европейского Союза. С тех пор ивабрадин был разрешен к применению ещё в 74 странах, то есть общее число стран составило 99 (по состоянию на ноябрь 2011 года). 1.2 Описание открытия ивабрадина и его разработки Перфузия сердечной ткани возможна только тогда, когда сердечная мышца расслаблена, то есть в периоде диастолы. В отличие от систолы, длительность диастолы зависит от ЧСС, и чем выше ЧСС, тем короче эффективное время для перфузии сердца. Каждый цикл систолы-диастолы также потребляет энергию. В заключение, ЧСС напрямую определяет потребности сердца в энергии и перфузию миокарда.

Нарушения энергетического обмена и перфузии миокарда лежат в основе большого числа сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС и СН.

В 1980-х годах профессор Дарио Ди Франческо (Dario Di Francesco) выявил «If ток» как основной ток, задающий ритм и приводящий к спонтанной диастолической деполяризации -фундаментальному механизму, лежащему в основе автоматической деятельности сердца.7,8 Это запустило исследования фармакологических средств, способных подавить этот ток и, таким образом, избирательно уменьшить ЧСС.

Команда исследователей Сервье (Servier Research) разработала программу с целью поиска молекулы, потенциально способной избирательно подавить If-ток. Эти исследования, которые проводились с конца 1980-х до начала 1990-х, привели к выявлению кандидатного препарата, ивабрадина.

В 1994 году начались клинические исследования I фазы. Было проведено несколько исследований на добровольцах с целью определения фармакокинетических и фармакодинамических свойств, клинической приемлемости и взаимодействий с пищей при разовом и многократном приеме с использованием разных схем дозирования.

В 1995 году начались клинические исследования II фазы. Цель основного исследования, проведенного в 9 странах, заключалась в изучении зависимости доза-эффект и определении суточной дозы. Первичной конечной точкой было улучшение пробы на переносимость физической нагрузки (на велоэргометре). Это исследование помогло продемонстрировать терапевтическую пользу ивабрадина в улучшении характеристик переносимости нагрузки у пациентов со стабильной стенокардией и определить дозировки для дальнейшего изучения в исследованиях III фазы.

В 1998 году начались клинические исследования III фазы. Всего было проведено 9 исследований, среди которых были исследования эффективности ивабрадина по отношению к препаратам сравнения, в комбинации с эталонными антиангинальными средствами и исследования долгосрочной безопасности. Эти исследования проводились в соответствии с Европейскими рекомендациями по разработке антиангинального средства. Эффективность оценивали на основании показателей, измерявшихся во время проб с физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре. Безопасность оценивали на основании проспективного наблюдения за нежелательными явлениями и плановых измерений показателей гемодинамики (ЧСС и артериальное давление).

В этой беспрецедентной программе по разработке антиангинального средства участвовало более 5 тыс. пациентов и здоровых добровольцев. Также потребовалось участие междисциплинарной команды Сервье, занимающейся медицинской и научной координацией, логистикой, проведением исследований и централизованным контролем центров, предоставляющих результаты электрокардиографии и проб с физической нагрузкой, управлением индивидуальными регистрационными картами пациентов, сбором данных, статистическими анализами, подготовкой отчетов и, наконец, изложением всех данных в досье.

В целом, на составление клинических и доклинических досье для подачи заявки на получение Европейского регистрационного удостоверения потребовалось 13 лет. Досье были поданы в апреле 2004 года и в июле 2005 года были одобрены Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в Лондоне (централизованная процедура). 25 октября 2005 года Европейской комиссией было выдано Регистрационное удостоверение на применение ивабрадина в 25 странах Европейского Союза.

В дополнение к начальной разработке ивабрадина для лечения стенокардии, были спланированы и проведены 2 исследования с оценкой заболеваемости и смертности при ИБС, с целью определения благоприятного влияния ивабрадина на сердечно-сосудистый прогноз: • исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов со стабильной ИБС и желудочковой дисфункцией, длительностью 2 лет; • исследование SIGNIFY с участием более 18 тыс. пациентов со стабильной ИБС и без дисфункции желудочков и признаков СН.

Клиническая разработка продолжалась в крупном исследовании III фазы у пациентов с СН, в которое первый пациент был рандомизирован в октябре 2006 года. Это исследование (SHIFT) включало в целом 6558 пациентов, которые наблюдались на протяжении 2 лет, и оно стало крупнейшим из когда-либо проводившихся исследований с оценкой заболеваемости и смертности у пациентов с СН. В свете полученных в этом исследовании результатов, в феврале 2012 года Европейская комиссия утвердила новое показание для применения ивабрадина у пациентов с СН систолического генеза. 1.3 Состав исследовательской команды Команда Сервье по исследованиями и разработке, изначально состоявшая из химика, врача-фармаколога и четырёх опытных исследователей, к 2011 году существенно выросла и стала включать 300 человек во всем мире, в основном врачей, фармацевтов и ученых. 1.4 Обоснование для регистрации препарата Ивабрадин — новый, оригинальный и инновационный лекарственный препарат. В феврале 2012 года Европейская комиссия утвердила показание к применению ивабрадина при хронической СН с II по IV класс по NYHA и систолической дисфункцией, у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд/мин, в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию β-адреноблокатором, либо когда терапия β-адреноблокатором противопоказана или не переносится пациентом. Это новое показание является дополнением к показанию, утвержденному в октябре 2005 для применения ивабрадина с целью симптоматического лечения стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом и при непереносимости β-адреноблокаторов или наличии к ним противопоказаний, и оно было расширено в сентябре 2009 года с включением симптоматического лечения стабильной стенокардии в комбинации с β-адреноблокаторами.

Ивабрадин представляет собой существенное достижение в лечении болезней сердца: — Доказанные выгоды в улучшении прогноза при СН и ИБС Результаты исследования SHIFT у пациентов с СН систолического генеза показали, что ивабрадин при назначении в дополнение к оптимальной терапии β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками, уменьшил смертность и частоту госпитализаций в связи с СН.9 Было также продемонстрировано уменьшение общей смертности и сердечно-сосудистой смертности, которое достигло уровня статистической значимости у пациентов с ЧСС ≥75 уд/мин. Результаты исследования BEAUTIFUL у пациентов со стабильной ИБС и желудочковой дисфункцией показали, что у пациентов с повышенной ЧСС в покое (≥70 уд/мин) ивабрадин достоверно снижает риск коронарных событий, в частности, инфаркта миокарда.10

Эти благоприятные эффекты могут объясняться следующими факторами: — Новая фармакологическая мишень Ток деполяризации If в синусовом узле является фармакологической мишенью, на которую нацелен оригинальный механизм действия ивабрадина. Наряду с кальциевыми токами, этот натрий-калиевый ионный ток играет исключительную роль в образовании автоматической спонтанной диастолической деполяризации в синусовом узле, наклон которой определяет ЧСС.11,12

— Новый механизм действия Ивабрадин — единственный препарат, который действует путем избирательного и специфического подавления ионного тока If. При отсутствии влияния на другие ионные токи в сердце, он приводит к «чистому» уменьшению ЧСС, без какого-либо влияния на другие сердечно-сосудистые функции.13-15

Будучи первым за последние 25 лет препаратом с новым механизмом действия, показанным для лечения СН и стабильной стенокардии, ивабрадин отличается от β-адреноблокаторов и антагонистов кальция.

Ивабрадин — первый препарат, который оказывает действие посредством уменьшения ЧСС в покое и ЧСС во время нагрузки при отсутствии какого-либо влияния на сердечно-сосудистые функции, вносящие вклад в адаптацию к нагрузке (сократимость; проводимость и реполяризация; коронарный и периферический вазомоторный ответ; артериальное давление), в отличие от других брадикардитических препаратов, ранее доступных для врачей и их пациентов.16-18

Уменьшение ЧСС позволяет улучшить баланс энергии в сердце за счет снижения потребности сердца в кислороде (путем уменьшения рабочей нагрузки на сердце) и улучшения доставки кислорода. Увеличение длительности диастолы и сохранение коронарной вазодилатации приводит к увеличению перфузии тканей сердца.

Таким образом, ивабрадин улучшает структуру и функцию сердца у пациентов с СН и ассоциируется с мощной антиишемической и антиангинальной эффективностью при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими стандартными рекомендуемыми препаратами, в том числе β-блокаторами, а также отличается превосходной переносимостью.9,19-23 В дополнение к этому, ивабрадин — единственный препарат, для которого было доказано, что изолированное уменьшение ЧСС в покое улучшает сердечно-сосудистый прогноз. Эти данные вносят вклад в подтверждение важной роли повышенной ЧСС в покое как одного из факторов сердечно-сосудистого риска, подобно гиперхолестеринемии или артериальной гипертонии. 1.5 Вклад международных экспертов Электрофизиологическая характеристика ивабрадина и первые экспериментальные исследования по фармакологии были проведены Исследовательским центром Сервье (Servier Research Centre) во Франции при тесном сотрудничестве с целым рядом местных команд из университетских учреждений, таких как INSERM и CNRS, под руководством следующих экспертов: профессор Буа (Bois), профессор Туильез (Thuillez), профессор Бердо (Berdeaux), профессор Меркадье (Mercadier), профессор Наргеот (Nargeot), профессор Делкайре (Delcayre), профессор Гьюдичелли (Giudicelli), профессор Бенетос (Benetos), профессор Тимур (Timour), профессор Эсканде (Escande), профессор Хиттингер (Hittinger).

В доклинической и клинической разработке были задействованы Международные команды под руководством следующих экспертов: профессор Томанек (Tomanek), профессор Кам (Camm), профессор Рузилло (Ruzyllo), профессор Борер (Borer), профессор Саббах (Sabbah), профессор Тардиф (Tardif), профессор Стег (Steg), профессор Фокс (Fox), профессор Овизе (Ovize), профессор Феррари (Ferrari), профессор Пониковски (Ponikowski), профессор Тендера (Tendera), профессор Сведберг (Swedberg), профессор Тавацци (Tavazzi), профессор Бойм (Böhm), профессор Хьющ (Heusch), профессор Комажда (Komajda) и др.). Исследования проводились более чем в 35 странах на всех 5 континентах и более чем в 1000 клинических научных центрах. Целый ряд экспертов со всего мира внесли вклад в разработку препарата посредством участия в научных комитетах, комитетах по мониторингу, централизованных контрольных центрах или в качестве исследователей.

Фармакодинамика

Ивабрадин — новая молекула, открытая Сервье, и является уникальным лекарственным средством, специфически воздействующим на синусовый узел сердца. 2.1 Фармакодинамика Ивабрадин оказывает действие только за счет уменьшения ЧСС, посредством избирательного и специфического подавления водителя ритма сердца — ионного тока If, который контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и, таким образом, регулирует ЧСС.13,24,25 Ивабрадин специфически воздействует на синусовый узел и не влияет на другие показатели функции сердца.15,16 2.1.1 Механизм действия: влияние на активность водителя ритма сердца Спонтанная автоматическая активность берёт начало в клетках синусового узла, известных как клетки водителя ритма. Она характеризуется фазой медленной спонтанной диастолической деполяризации (фаза 4 потенциала действия), которая постепенно приводит мембранный потенциал к резкому переходу к следующей, восходящей фазе (Рисунок 1, слева) в конце потенциала действия (ПД).

Рисунок 1- Слева: Пример регистрации спонтанного потенциала действия в синусовом узле сердца кроликов, получавших и не получавших ивабрадин 3 мкмоль (выделено красным). Справа: Подавление ионного тока If в зависимости от концентрации ивабрадина.

В фазе спонтанной деполяризации участвует несколько основных токов: ток If, кальциевые токи ICaL и ICaT, базальный ток ICaNa, и ток IKr. Ток If играет ключевую роль в запуске и регуляции диастолической деполяризации, и он активируется, когда мембрана становится гиперполяризованной в конце потенциала действия (Рисунок 1, слева).

Исследовательская команда по кардиологии Сервье (Servier Cardiology Research team) разработала программу с целью выявления молекулы с потенциально избирательным действием на ток If. После исчерпывающего и досконального скрининга был выбран ивабрадин, поскольку он удовлетворял этим критериям (Рисунок 1, Справа). В концентрациях до 3 мкмоль, то есть в 45 больше, чем рекомендуемые терапевтические концентрации, ивабрадин не взаимодействует ни с какими другими токами в клетках водителя ритма сердца.11 Препарат не влияет на порог возникновения, амплитуду или длительность потенциала действия (Рисунок 1, Слева). Другое преимущество подавления тока If с помощью ивабрадина заключается в том, что его выраженность зависит от концентрации препарата, а также от конечного результата, то есть чем выше ЧСС, тем больше его снижение и наоборот.11 2.1.2 Влияние на ЧСС Первые исследования у животных, демонстрирующие избирательное подавление тока If, выявили уменьшение ЧСС в покое и ЧСС при нагрузке, и они были подтверждены у здоровых добровольцев и пациентов с ИБС (Рисунок 2). Уменьшение ЧСС является дозозависимым в покое и при нагрузке и в диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг, принимаемых 2 раза в сутки. В исследованиях не было выявлено признаков «лекарственной толерантности» на длительном этапе и какого-либо феномена отдачи после резкой отмены препарата. Рисунок 2. Дозозависимое снижение ЧСС на фоне применения ивабрадина, по сравнению с плацебо, у пациентов со стабильной стенокардией.

Уменьшение ЧСС в результате подавления тока If сопровождалось уменьшением рабочей нагрузки на сердце и потребления миокардом кислорода, а также улучшением перфузии миокарда.19 2.1.3 Специфическое действие на синусовый узел Влияние препарата на сердце обусловлено исключительно его действием на синусовый узел. В экспериментальных моделях на крысах, собаках и свиньях ивабрадин уменьшил ЧСС без влияния на АД, сократимость сердца, атриовентрикулярную проводимость или реполяризацию желудочков. У собак и свиней на фоне нагрузки ивабрадин ограничивает тахикардию, вызванную физической нагрузкой, но не изменяет физиологическую адаптацию через изменение сократимости и расслабления миокарда, сердечного выброса, коронарной перфузии, диаметра сосудов и общего периферического сопротивления сосудов. Это специфическое действие ивабрадина на синусовый узел сердца было подтверждено у человека. Инвазивные электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет на длительность внутрижелудочкового или предсердно-желудочкового проведения потенциала действия. Не было отмечено и прямых влияний препарата на реполяризацию желудочков, поскольку интервал QT, кроме механического удлинения в связи с уменьшением ЧСС, после коррекции на уменьшение ЧСС оставался без изменений. Препарат не влиял на артериальное давление. Специальные исследования, проведенные у пациентов с дисфункцией левого желудочка или СН представили доказательства отсутствия отрицательного инотропного действия на миокард.15-17

Клинические исследования

3.1 Результаты 3.1.1 Ивабрадин улучшает сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с СН: исследование SHIFT Предварительные исследования у пациентов с СН систолического генеза были в высшей степени согласованными с доклиническими исследованиями и показали, что ивабрадин улучшает систолическую функцию ЛЖ и симптомы СН. Систолические и диастолические объёмы ЛЖ уменьшились, а фракция выброса увеличилась на 4-5 %.16,28-33

Эти результаты послужили логическим обоснованием для проведения крупного исследования с изучением заболеваемости и смертности9 с целью оценки эффективности ивабрадина в снижении риска сердечно-сосудистых событий (смерть от ССЗ и госпитализация в связи с СН) у пациентов с систолической СН (фракция выброса ≤35 %) с II по IV класс по NYHA и ЧСС ≥70 уд/мин.

Было проведено двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование с участием 6558 пациентов, наблюдавшихся на протяжении периодов от 12 до 42 месяцев (в среднем 22,9 месяца). Пациенты получали ивабрадин (в дозе до 7,5 мг 2 раза в сутки) или плацебо в дополнение к оптимальной терапии, основанной на современных рекомендациях по лечению СН.

На исходном этапе пациенты получали лечение, которое было расценено исследователями как оптимальное: 90 % получали β-адреноблокатор, 91 % получали ингибитор РААС, 61 % получали антагонист альдостероновых рецепторов и 84 % — диуретик. Использовавшиеся дозы β-адреноблокатора были такими же, как по данным регистров: 26 % получали дозу ≥ чем 50 % целевой дозы и 26 % получали целевую дозу.

По сравнению с плацебо ивабрадин на фоне применения рекомендуемых препаратов достоверно снизил сердечно-сосудистую смертность и частоту госпитализаций в связи с СН на 18 % (первичная конечная точка; p<0,0001) уже через несколько месяцев от начала лечения. Для предотвращения одного события, входящего в первичную конечную точку, достаточно пролечить 26 пациентов ивабрадином на протяжении 1 года. Эти выгоды в основном приписываются уменьшению риска госпитализаций в связи с СН на 26 % (p<0,0001) и уменьшению риска смерти от СН также на 26 % (p=0,014) (Рисунок 3). У пациентов с ЧСС ≥75 уд/мин также отмечалось достоверное снижение общей смертности на 17 % (p=0,0109) и сердечно-сосудистой смертности на 17 % (p=0,0166). Эти результаты объясняются тем фактом, что сердечно-сосудистый риск растет по мере увеличения ЧСС: чем выше исходная ЧСС, тем более значимые выгоды, связанные со снижением ЧСС на фоне приема ивабрадина, можно получить. Приблизительно у половины пациентов с СН в клинической практике ЧСС в покое составляет ≥75 уд/мин.

Рисунок 3: Снижение смертности от сердечной недостаточности при лечении ивабрадином у пациентов с систолической сердечной недостаточностью.

Эти благоприятные эффекты наблюдались независимо от характеристик пациента (возраст, пол, прием β адреноблокатора или без него, этиология сердечной недостаточности или класс по NYHA) и были даже более выраженными у пациентов с более высокой ЧСС на исходном этапе.

Для лучшего понимания роли ЧСС как одного из факторов сердечно-сосудистого риска был проведен анализ данных из исследования SHIFT.27 Этот анализ показал, что: • Имеется сильная корреляция между исходной ЧСС и частотой сердечно-сосудистых событий (Рисунок 4). • У пациентов с ЧСС ≥87 уд/мин на исходном этапе риск событий (смерть от ССЗ или госпитализация в связи с СН) был вдвое выше, чем у пациентов с более низкой ЧСС (от 70 до <72 уд/мин). • Через 28 дней применения ивабрадина риск событий был наименьшим у пациентов с ЧСС <60 уд/мин.

Для лучшего понимания роли снижения ЧСС с помощью ивабрадина и результатов анализа основного исследования, был проведен предусмотренный протоколом анализ показателей эхокардиографии (ЭхоКГ).28 Данные на исходном этапе и через 8 месяцев приема ивабрадина или плацебо имелись у 411 пациентов, что делает этот анализ одним из крупнейших эхокардиографических исследований. Лечение ивабрадином ассоциировалось с высокозначимым снижением систолических и диастолических объёмов сердца. Эти улучшения структуры миокарда сопровождались значимым увеличением фракции выброса на 2,7 % (p<0,001) и были достигнуты с помощью ивабрадина на фоне оптимального лечения β-адреноблокатором и ингибитором АПФ. Благоприятные изменения структуры и функции сердца позволяют объяснить прогностические выгоды, наблюдавшиеся в общей популяции исследования.

3.1.2 Ивабрадин улучшает качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью34 Улучшение качества жизни само по себе является одной из целей лечения, и особенно это касается хронических заболеваний. При СН качество жизни хуже, чем при целом ряде других заболеваний, таких как депрессия или гепатит.3 Влияние ивабрадина на качество жизни оценивали с помощью Канзасского опросника для больных кардиомиопатией KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) у 1944 пациентов, включенных в исследование SHIFT. Этот анализ показал, что: • у пациентов с высокой ЧСС качество жизни хуже; • плохое качество жизни связано с плохим прогнозом; • ивабрадин достоверно улучшает качество жизни (Рисунок 5); • Чем больше снижение ЧСС, тем более выраженное улучшение качества жизни достигается (Рисунок 6).

Рисунок 5: Улучшение качества жизни с помощью ивабрадина у пациентов с СН.

	Глобальная оценка = Всего (OSS) 		 Клиническая оценка (CSS)

Физические и социальные ограничения, качество жизни Физические ограничения и симптомы Рисунок 6: Чем более выражено уменьшение ЧСС, тем больше улучшение качества жизни. Изменение ЧСС через 12 месяцев

3.1.3 Ивабрадин обладает доказанной антиишемической и антиангинальной эффективностью при монотерапии Антиишемическую и антиангинальную эффективность ивабрадина оценивали в сравнении с плацебо,19 β-адреноблокатором20 и антагонистами кальция.22 В группе из 360 пациентов со стабильной стенокардией было обнаружено, что терапия ивабрадином ассоциируется с дозозависимым улучшением показателей пробы на переносимость физической нагрузки (на велоэргометре) через 2 недели лечения

Дозозависимое уменьшение ЧСС в покое и ЧСС на пике нагрузки сопровождалось улучшением переносимости физической нагрузки и увеличением времени достижения порога развития ишемии после приема препарата в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Аналогично, в группе из 1195 пациентов, получавших лечение в течение 3 месяцев, было продемонстрировано, что ивабрадин в дозах от 7,5 мг до 10 мг 2 раза в сутки был как минимум столь же эффективным, как и амлодипин в максимальной дозе 10 мг 1 раз в сутки (Рисунок 7).

Рисунок 7. Сравнение показателей эргометрической пробы при минимальной активности ивабрадина и амлодипина через 3 месяца лечения (первичный критерий).

Эффективность ивабрадина также сравнивали с референтным (эталонным) β-адреноблокатором атенололом при стабильной стенокардии. В рандомизированном, контролируемом, двойном слепом исследовании 939 пациентов со стабильной стенокардией были рандомизированы в 3 группы сравнения: в двух группах пациенты получали ивабрадин 5 мг 2 раза в сутки, а в третьей группе пациенты получали атенолол 50 мг 1 раз в сутки в течение месяца. Затем в трех группах пациентам назначали, соответственно, более высокую дозу ивабрадина 7,5 мг 2 раза в сутки, ивабрадина 10 мг 2 раза в сутки и атенолола 100 мг в сутки в течение 3 месяцев. Эффективность определяли на основании изменений показателей пробы с физической нагрузкой на тредмиле, которую проводили на момент включения и через 1 и 4 месяца лечения. В исследовании было выявлено дозозависимое увеличение общей продолжительности нагрузки при минимальной активности ивабрадина и атенолола (первичный критерий). Статистический анализ по критерию «не хуже» показал, что антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина как минимум такая же, как у атенолола (p<0,001)

3.1.4 Ивабрадин обладает доказанной антиишемической и антиангинальной эффективностью в комбинации с референтными антиангинальными средствами Антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина была также подтверждена в комбинации с амлодипином и референтным β-адреноблокатором атенололом.21 У 889 пациентов со стабильной стенокардией, уже получающих атенолол 50 мг 1 раз в сутки, добавление ивабрадина (по 5 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев, затем по 7,5 мг 2 раза в сутки в течение следующих 2 месяцев) привело через 4 месяца к достоверному улучшению всех показателей пробы с физической нагрузкой на минимуме активности препарата (Рисунок 8). Через 2 месяца лечения ивабрадином 5 мг 2 раза в сутки эффективность лечения в отношении всех эргометрических показателей была выше, чем в контрольной группе. Эта эффективность была ещё выше через 4 месяца лечения, если дозу ивабрадина увеличивали до 7,5 мг 2 раза в сутки: общая продолжительность нагрузки увеличилась на 24,3 секунды, по сравнению с 7,7 секундами в группе плацебо (p<0,01).

Рисунок 8 — Эффективность комбинации ивабрадина и атенолола в сравнении с комбинацией атенолола и плацебо в улучшении эргометрических показателей при минимальной активности препаратов.

Пробы на толерантность к физической нагрузке, проведенные через 3 месяца лечения ивабрадином (в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 месяцев) у 728 пациентов со стенокардией, уже получающих максимальную дозу амлодипина (10 мг в сутки), также продемонстрировали значимое улучшение эргометрических показателей на пике активности препарата.

3.1.5 Ивабрадин обладает стойкой антиангинальной эффективностью на длительном этапе23 В двойном слепом, рандомизированном исследовании 386 пациентов с ИБС и стабильной стенокардией были распределены на 2 группы с приемом ивабрадина в дозе 5 мг (n=198) или 7,5 мг (n=188) 2 раза в сутки в течение 12 месяцев. На момент включения более чем у двух третей пациентов сохранялись симптомы стенокардии, несмотря на прием антиангинальных средств. Через 3 месяца лечения как в виде монотерапии, так и при комбинации с другими антиангинальными средствами наблюдалось достоверное уменьшение числа приступов стенокардии в неделю, аналогично результатам предыдущих исследований, и этот эффект сохранялся спустя 12 месяцев лечения.

3.1.6 Ивабрадин улучшает сердечно-сосудистый прогноз у пациентов со стабильной ИБС: исследование BEAUTIFUL10,35

Исследование BEAUTIFUL показало, что у пациентов со стабильной ИБС частота сердечных сокращений в покое ≥70 уд/мин является одним из значимых факторов риска сердечно-сосудистых событий, независимо от других ассоциированных факторов риска и сопутствующего лечения. По сравнению с пациентами с ЧСС в покое <70 уд/мин, у этих пациентов был достоверно выше риск сердечно-сосудистой смерти на 34 %, риск инфаркта миокарда на 46 % и риск развития СН на 53 %. Было обнаружено, что риски начинали возрастать после прохождения порогового значения ЧСС 70 уд/мин.

Эти данные подтвердили наблюдения в целом ряде других эпидемиологических исследований, что делает исследование BEAUTIFUL первым проспективным исследованием, в котором было продемонстрировано, что низкая ЧСС в покое ассоциируется с лучшим прогнозом.

Ивабрадин достоверно не изменил риск первичной конечной точки ни в общей популяции, ни в популяции пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин. Тем не менее, у пациентов с повышенной ЧСС в покое (≥70 уд/мин) ивабрадин действительно достоверно снизил риск госпитализаций в связи с нефатальным или фатальным (впоследствии) инфарктом миокарда на 36 % (p=0,001) и потребность в реваскуляризации на 30 % (p=0,016) (Рисунок 9).

Рисунок 9: Уменьшение риска коронарных событий при лечении ивабрадином у пациентов со стабильной ИБС, дисфункцией ЛЖ и ЧСС >70 уд/мин.

Эти благоприятные эффекты были достигнуты у пациентов, которые уже получали оптимальное лечение, с похожей переносимостью и безопасностью лечения в обеих группах.

Результаты исследования BEAUTIFUL, опубликованные в журнале LANCET, очень важны для научного сообщества. Как известно, это исследование впервые показало, что повышенная ЧСС в покое ≥70 уд/мин является одним из факторов неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза у пациентов со стабильной ИБС и дисфункцией желудочков, и что избирательное уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина снижает частоту коронарных событий (инфаркт миокарда и реваскуляризация миокарда).

Новый анализ в исследовании BEAUTIFUL был проведен у 1507 пациентов (13,8 % всей популяции исследования), у которых все ещё сохранялась лимитирующая стенокардия на исходном этапе. Ивабрадин достоверно уменьшил риск достижения первичной конечной точки (смерть от ССЗ, госпитализация в связи с ИМ или СН) на 24 % (p=0,05) (Рисунок 10). Благоприятные эффекты ивабрадина проявлялись, в частности, в виде уменьшения риска госпитализации в связи с фатальным или нефатальным инфарктом миокарда на 42 % в общей популяции (p=0,021) и 73 % среди пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин (p=0,002). Все эти результаты ещё более значимы, поскольку у пациентов со стенокардией имеется более высокий риск коронарных событий, по сравнению с пациентами со стабильной ИБС, но без признаков стенокардии. В дополнение к этому, ивабрадин — единственный антиангинальный препарат, который продемонстрировал благоприятные эффекты в сердечно-сосудистой профилактике у пациентов со стенокардией.

Рисунок 10: Уменьшение риска достижения первичной конечной точки при лечении ивабрадином у пациентов с ИБС, дисфункцией ЛЖ и лимитирующей стенокардией.

Вслед за результатами исследования BEAUTIFUL, в сентябре 2009 года было начато ещё одно исследование (SIGNIFY) с оценкой заболеваемости и смертности у пациентов со стабильной ИБС, ЧСС ≥70 уд/мин и без дисфункции ЛЖ. В это исследование будет включено более 18 тыс. пациентов, а результаты ожидается получить в 2014 году.

Заключение

У пациентов с СН ивабрадин при добавлении к оптимальной терапии с соответствии с руководствами, улучшает сердечно-сосудистый прогноз (смертность и частоту госпитализаций в связи с СН, общую смертность и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с повышенной ЧСС). Эти прогностические выгоды сопровождаются значительным улучшением качества жизни и могут объясняться улучшением структуры и функции сердца. Благодаря этим результатам ивабрадин стал первым препаратом своего рода, улучшающим как прогноз, так и качество жизни пациентов с СН.

У пациентов со стенокардией ивабрадин обладает антиишемической и антиангинальной эффективностью как минимум такой же, как и у β-адреноблокаторов, которые рекомендуются в качестве препаратов первого ряда при лечении пациентов с ИБС и стабильной стенокардией. Антиангинальная эффективность ивабрадина как минимум столь же высокая, как и у амлодипина, антагониста кальция, обладающего исключительно симптоматическим действием.

Кроме того, антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина сохранялась даже когда препарат назначали в комбинации с другими антиангинальными средствами, особенно β-адреноблокаторами. Так, ивабрадин улучшает симптомы, плохо контролируемые на фоне ранее назначенного антиангинального лечения. Эта эффективность ивабрадина уникальная, поскольку ни один другой антиангинальный препарат не продемонстрировал таких значимых выгод при использовании в комбинации с другими антиангинальными средствами. Эффективность ивабрадина сохраняется через 1 год лечения, без каких-либо тахифилаксий.

Ивабрадин уменьшает риск коронарных событий у пациентов со стабильной ИБС, дисфункцией ЛЖ и повышенной ЧСС (≥70 уд/мин).

Благоприятные эффекты сердечно-сосудистой профилактики ещё более выражены у пациентов со стенокардией: ивабрадин уменьшает риск основных сердечно-сосудистых событий (смерть от ССЗ, госпитализация в связи с СН или инфарктом миокарда). Таким образом, ивабрадин — единственный антиангинальный препарат, который улучшает сердечно-сосудистый прогноз у пациентов со стенокардией. Подтверждение прогностических выгод применения ивабрадина у пациентов с ИБС (у стабильных пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин) ожидается получить по результатам исследования SIGNIFY в 2014 году.

Переносимость и безопасность

4.1 Ивабрадин хорошо переносится пациентами Ивабрадин изучали в клинических исследованиях, проведенных почти у 20 тыс. пациентов. Ивабрадин очень хорошо переносился. Частота сообщавшихся нежелательных явлений была низкой и такой же, как в группах плацебо.

Ивабрадин не влиял на β-адренергические рецепторы и кальциевые каналы. Таким образом, в отличие от других антиангинальных препаратов (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция или производные нитратов), ивабрадин не индуцирует бронхоконстрикцию или вазоконстрикцию, сохраняет функцию желудочков, не вызывает утомляемости, ночных кошмаров или артериальной гипотензии, сохраняет метаболизм липидов и углеводов, и не вызывает тахифилаксии. Ивабрадин можно назначать у большинства пациентов со стенокардией или СН, в том числе у пациентов с астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), заболеванием периферических артерий нижних конечностей, почечной недостаточностью (клиренс креатинина >15 мл/мин), легкой печеночной дисфункцией или сахарным диабетом.

Основные нежелательные эффекты, приписанные ивабрадину, заключаются в преходящих феноменах изменения световосприятия (фосфены, или фотопсии) и брадикардии. Эти эффекты являются дозозависимыми и связаны с фармакологическим действием препарата.

Применение на практике

5.1 Ивабрадин: эффективный препарат для улучшения прогноза и симптомов у пациентов с систолической сердечной недостаточностью У пациентов с систолической СН и ЧСС >70 уд/мин ивабрадин при добавлении к оптимальной, основанной на руководствах терапии (β-адреноблокаторы, ингибиторы РААС, антагонисты альдостероновых рецепторов и диуретики) достоверно уменьшил риск смерти, госпитализации в связи с СН, смерти от любой причины, смерти от ССЗ, когда ЧСС у пациентов была ≥75 уд/мин. В дополнение к этому, было показано, что ивабрадин эффективен в улучшении симптомов и качества жизни у пациентов с СН. 5.2 Место ивабрадина в стратегии лечения пациентов с систолической СН Выделяют три основных цели в лечении пациентов с СН.41 • Улучшение прогноза. • Уменьшение заболеваемости (устранение или уменьшение симптомов и частоты госпитализаций, улучшение качества жизни). • Профилактика прогрессирования заболевания (уменьшение или обратное развитие ремоделирования сердца, уменьшение частоты госпитализаций).

Рекомендуемые в настоящее время препараты для лечения СН включают β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ (или сартаны в случае сохранения симптомов или непереносимости ингибиторов АПФ), антагонисты альдостероновых рецепторов и диуретики, сердечные гликозиды для улучшения симптомов. До появления ивабрадина ни один из этих препаратов не подтвердил своей эффективности в улучшении как прогноза, так и качества жизни пациентов. Клинические испытания ивабрадина показали его эффективность в отношении всех этих целей (уменьшение общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций, улучшение симптомов и качества жизни, а также структуры и функции сердца). Благоприятные эффекты ивабрадина были достигнуты у пациентов, у которых уже проводилось оптимальное лечение СН, в частности, с применением β-адреноблокаторов, ингибиторов РААС и антагонистов альдостероновых рецепторов. 5.3 Ивабрадин: эффективное лечение стабильной стенокардии У пациентов со стенокардией ивабрадин обладает антиишемической и антиангинальной эффективностью, сопоставимой с таковыми у β-адреноблокаторов и антагонистов кальция, и проявляет более высокую эффективность у пациентов, уже получающих лечение другими антиангинальными средствами. 5.4 Ивабрадин: эффективный препарат для снижения риска инфаркта миокарда у пациентов со стабильной ИБС У пациентов со стабильной ИБС, дисфункцией желудочков и повышенной ЧСС в покое (≥70 уд/мин) ивабрадин уменьшает риск развития инфаркта миокарда или проведения реваскуляризации миокарда. Эти выгоды могут быть получены в дополнение к выгодам, продемонстрированным для других препаратов в сердечно-сосудистой профилактике, поскольку пациенты уже получали оптимальное лечение на исходном этапе. В дополнение к этому, эффективность в сердечно-сосудистой профилактике даже более выражена у пациентов со стабильной стенокардией на исходном этапе. 5.5 Место ивабрадина в стратегии лечения пациентов со стенокардией42,43 Согласно европейским и американским рекомендациями, выделяют две цели в лечении пациентов со стабильной ИБС: • Улучшение сердечно-сосудистого прогноза за счет снижения риска развития инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти. • Уменьшение или устранение симптомов стенокардии. Улучшение сердечно-сосудистого прогноза частично основывается на соблюдении здорового образа жизни и рекомендаций по питанию, а также терапии по схеме BASIC (акроним — по начальным буквам — β-адреноблокатор (B) (после инфаркта), аспирин (A), статин (S), ингибитор РААС (I) и контроль (C) факторов сердечно-сосудистого риска). Было установлено, что реваскуляризация не оказывает никакого благоприятного действия на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов со стенокардией, и её эффективность в отношении стенокардии угасает со временем.44,45 Ивабрадин — единственный антиангинальный препарат с доказанными благоприятными эффектами в сердечно-сосудистой профилактике у пациентов со стабильной стенокардией, уже получающих β-адреноблокаторы.

Уменьшение симптомов стенокардии достигается за счет применения антиангинальных средств, и преимущественную роль в этом играют β-адреноблокаторы в связи с их антиишемической и антиангинальной эффективностью и доказанным благоприятным влиянием на сердечно-сосудистый прогноз после инфаркта миокарда. Тем не менее, помимо сложностей в увеличении дозы β-адреноблокаторов (в связи с повышением частоты нежелательных событий), эти препараты также вызывают вазоконстрикцию коронарных артерий во время физической нагрузки, в связи с чем ограничивают перфузию миокарда.46,47 В отличие от β-адреноблокаторов, уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина позволяет снизить потребность в кислороде и при этом максимизировать доставку кислорода.

Ивабрадин — единственный антиангинальный препарат с доказанной выраженной антиишемической и антиангинальной эффективностью в отношении всех показателей пробы на переносимость физической нагрузки, в комбинации с β-адреноблокаторами и без какого-либо угасания эффективности в конце периода дозирования.

Обзор научной литературы и результаты исследования BEAUTIFUL четко показывают, что уменьшение ЧСС в покое является обоснованной целью в лечении пациентов со стенокардией, как в плане уменьшения симптомов, так и улучшения сердечно-сосудистого прогноза.48,49 Ивабрадин — единственный препарат, способный уменьшить ЧСС в покое в степени, достаточной для того, чтобы достичь рекомендуемого целевого диапазона 55-60 уд/мин,42 с антиангинальной эффективностью, похожей на таковую у β-адреноблокаторов, и приемлемой простотой использования и безопасностью.

В случае непереносимости β-адреноблокаторов или наличия к ним противопоказаний, терапевтические альтернативы на практике ограничены только одним классом антиангинальных средств, влияющих на ЧСС в покое — антагонистами кальция, которые, однако связаны с риском развития брадикардии. Более того, величина этого эффекта составляет всего половину эффекта ивабрадина или β-адреноблокаторов, и их использование ограничено рядом мер предосторожности при использовании и противопоказаний, которые делают их менее управляемыми и безопасными, чем ивабрадин, особенно в случае дисфункции левого желудочка, нарушений проводимости или артериальной гипотензии.50,51

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда не влияют на ЧСС (амлодипин) или склонны увеличивать её (нифедипин).

Международная разработка препарата и его признание

6.1 Международная разработка препарата С момента открытия ивабрадина и начальных экспериментальных фармакологических исследований, проведенных в Исследовательском центре Сервье (Servier Research Centre), было налажено тесное сотрудничество с целым рядом французских и международных команд.

Исследования по фармакологии проводились в сотрудничестве с международными университетскими учреждениями на всех континентах, под руководством следующих экспертов: профессор Мугелли (Mugelli), профессор Ди Франческо (Di Francesco), профессор Ван Гилст (Van Gilst), профессор Томанек (Tomanek), профессор Саббах (Sabbah), профессор Ху (Hu), профессор Хьющ (Heusch), профессор Гопинац (Gopinath), профессор Дарт (Dart), профессор Бурел (Burell) и др., а также с научными учреждениями во Франции, такими как INSERM или CNRS (профессор Буа (Bois), проф Туильез (Thuillez), профессор Бердо (Berdeaux), профессор Меркадьер (Mercadier), профессор Наржеот (Nargeot), профессор Делкайр (Delcayre), профессор Гуидичелли (Guidicelli), профессор Бенетос (Benetos), профессор Тимур (Timour), профессор Эсканде (Escande), профессор Хиттингер (Hittinger).

Клиническая разработка проводилась в сотрудничестве с международными экспертами и исследователями в 35 странах на 5 континентах. 6.2 Получение регистрационного удостоверения Ивабрадин показан при ИБС и СН. На сегодняшний день ивабрадин зарегистрирован к применению в 99 странах на всех континентах. Ниже перечислены утвержденные показания к его применению, в хронологическом порядке: • 2005: Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии при нормальном синусовом ритме, либо непереносимости β-адреноблокаторов или наличии к ним противопоказаний. • 2009: Расширение показаний к применению, с включением симптоматического лечения стенокардии путем назначения ивабрадина в комбинации с β-адреноблокатором. • 2012: Лечение хронической СН от II до IV класса по NYHA при наличии систолической дисфункции у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд/мин путем назначения в комбинации со стандартной терапией, включающей β-адреноблокатор, либо когда терапия β-адреноблокатором противопоказана или не переносится. Европейское досье послужит основанием для подачи заявки на новое применение препарата (New Drug Application — NDA) в США. 6.3 Международные награды С момента выдачи регистрационного удостоверения в октябре 2005 года ивабрадин уже получил несколько наград за терапевтическую инновацию, которую он представляет. Премия Галена Ивабрадин был неоднократно отмечен Премией Галена за терапевтическую инновацию: в 2008 году в Испании, Италии и Франции, в 2009 году в Германии и в 2011 году в Швейцарии. Впервые в нашем распоряжении есть препарат, способный регулировать ЧСС, сохраняя при этом неизменными другие показатели функции сердца, особенно сократимость и артериальное давление. Премия Лефулон-Делаланде Эта награда была вручена профессору ДиФранческо (DiFrancesco) в 2008 году за его открытие тока If, которое привело к разработке ивабрадина, то есть нового лекарственного средства.

Заключение

Ток If, который играет исключительную роль в образовании автоматичности сердца, является недавним открытием. Ивабрадин, открытый и разработанный Сервье — новый, уникальный лекарственный препарат, который действует путем избирательного и специфического подавления тока If. Ивабрадин представляет собой терапевтическую инновацию с точки зрения нескольких аспектов: • биологическая мишень • оригинальная молекула • уникальная фармакология (в отличие от всех остальных доступных препаратов, включая те препараты, которые способны уменьшить ЧСС) • вклад в лечение пациентов o За последние несколько десятилетий не было открыто ни одного нового фармакологического класса для лечения стенокардии или СН. o Помимо эффективности при стенокардии, ивабрадин оказывает выраженное благоприятное действие при СН, обеспечивает эффективную профилактику сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка, а также способен улучшить состояние у пациентов со стабильной ИБС и без дисфункции желудочков.

Ивабрадин знаменует собой рождение нового терапевтического класса и оказывает существенную пользу за счет: • улучшения прогноза, симптомов и качества жизни пациентов с СН; • улучшения симптомов стенокардии и переносимости физической нагрузки у пациентов с ИБС; • отсутствия влияния на сердечно-сосудистые функции: ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия или подавляющего влияния на предсердно-желудочковую проводимость, которые наблюдаются при использовании β-адреноблокаторов и антагонистов кальция, вызывающих брадикардию, и не оказывает значимого влияния на артериальное давление. Во время физической нагрузки физиологическая адаптация сократимости и расслабления миокарда, сердечного выброса, коронарной перфузии и сосудистых функций остается без изменений; • ограничения тахикардии в покое и во время нагрузки.

Ивабрадин — единственный препарат для лечения СН, который улучшает как прогноз, так и качество жизни пациентов. Эти выгоды добавляются к тем, которые уже были достигнуты с помощью других препаратов, так как они наблюдаются у пациентов, уже получающих оптимальное лечение. Ивабрадин продемонстрировал антиишемическую и антиангинальную эффективность при использовании как в виде монотерапии, так и в комбинации с β-адреноблокаторами, что также сочетается с превосходной клинической и биологической безопасностью. В дополнение к этому, ивабрадин — единственный антиангинальный препарат, который уменьшает риск коронарных событий (в частности, инфаркта миокарда) у пациентов со стабильной ИБС. У пациентов со стенокардией эти выгоды в сердечно-сосудистой профилактике оказываются ещё более выраженными.  

Литература

1. Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H, et al. Prognosis of heart failure with preserved ejection fraction: a 5 year prospective population-based study. Eur Heart J. 2008;29:339-347. 2. McMurray JJ, Stewart S. The burden of heart failure Eur Heart J Suppl. 2002;4(suppl D):D50-D58. 3. Juenger J, Schellberg D, Kraemer S, et al. Health related quality of life in patients with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and relation to functional variables. 2002;87:235-241. 4. Schocken DD, Benjamin EJ, Fonarow GC, et al; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American Heart Association Council on High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Prevention of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Circulation. 2008;117(19):2544-2565. 5. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J. 2005:26;967-974. 6. Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation. 2001;103:1428-1433. 7. DiFrancesco D. The cardiac hyperpolarizing-activated current If. Origins and developments. Prog Biophys Mol Biol. 1985;46:163-183. 8. DiFrancesco D. The pacemaker current If plays an important role in regulating SA node pacemaker activity. Cardiovasc Res. 1995;30:307-308. 9. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-885. 10. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:807-816. 11. DiFrancesco D. Serious workings of the funny current. Prog Biophys Mol Biol. 2005;90(1-3):13-25. 12. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br J Pharmacol. 1996;118:1051-1057. 13. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, a new selective If current inhibitor. Eur Heart J Suppl. 2003;5(suppl G):G25-G35. 14. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Coronary and haemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666. 15. Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. A single intravenous dose of ivabradine, a novel If inhibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction. Cardiology. 2003;100:149-155. 16. Jondeau G, Korewicki J, Vasiliauskas D. Effect of ivabradine in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease (Abstract 2637). Eur Heart J. 2004;25(suppl):451. 17. Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (S16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs R&D. 2003;4:83-89. 18. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682. 19. Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina. A randomised, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003;107:817-823. 20. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536. 21. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving -blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540-548. 22. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al.Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris. Drugs. 2007;67:393-405. 23. Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology. 2007;108:387-396. 24. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node If channels by ivabradine. J Gen Physiol. 2002;120:1-13. 25. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42. 26. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J. 2009;30:2337-2345. 27. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:886-894. 28. Tardif JC, O’Meara E, Komajda M, et al; SHIFT Investigators. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J. 2011;32:2507-2515. 29. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al. Long term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function intrinsic myocardial structure incongestive heart failure. Circulation. 2004;109:1674-1679. 30. Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Preservation of coronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in infracted rats is associated with decrease in perivascular collagen. Am JPhysiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H590-H598. 31. Dedkov EI, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Reduction of heart rate by chronic beta1-adenoceptor blockade promotes growth of arterioles and preserves coronary perfusion reserve in postinfarcted heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2684-H2693. 32. Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradine improved cardiac function, fibrosis and hyperexcitability in rat post-MI SEVERE heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2007;42(6 suppl 1):S13. 33. De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, et al. Ivabradine infusion in patients with severe heart failure is safe, reduces heart rate and increases left ventricular stroke volume and systolic work (Abstract). Eur Heart J Suppl. 2006;27:330. 34. Ekman I, Chassany O, Komajda M, et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J. 2011;32:2395-2404. 35. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Heart rate as a pronostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:817-822. 36. Daly CA, Clemens F, Sendon JL, et al. The clinical characteristics and investigations planned in patients with stable angina presenting to cardiologists in Europe: from the Euro Heart Survey of Stable Angina. Eur Heart J. 2005; 26:996-1010. 37. Benetos A, Rudchini A, Thomas F, Safar M, Guize L. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age gender and blood pressure. Hypertension. 1999;33:44-52. 38. Hjalmarson A. Significance of reduction in heart rate in cardiovascular disease. Clin Cardiol. 1998;21(suppl. II):II3-II7. 39. Levy S, Guize L. La fréquence cardiaque: facteur pronostique majeur du risque cardiovasculaire. Therapie. 2006;61:115-119. 40. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Ducimetiere P. Heart rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med. 2005;352:1951-1958. 41. Dickstein K; Cohen-Solal A; Filippatos G. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008;29:2388-2442. 42. ACC/AHA 2002 Guideline update for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for the Management of Patients with chronic stable angina). 2002:1-126. www.cardiosource.org. 43. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al; Task Force on the Management of Stable Angina of the European Society of Cardiology, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris. The Task Force on the Management of Stable Angina of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381. 44. Holubkov R, Laskey WK, Haviland A, et al. Angina 1 year after precutaneous coronary intervention: a report from the NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833. 45. Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC, et al. Seven-year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1161-1170. 46. Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JJ. Mechanism of beneficial effect of beta-adrenergic blockade on exercise-induced myocardial ischemia in conscious dogs. Circ Res. 1987;60:738-746. 47. Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JR. Elimination of exercise-induced regional myocardial dysfunction by a bradycardiac agent in dogs with chronic coronary stenosis. Circulation. 1987;75:661-669. 48. Kjekshus JK. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute mycoardial infarction intervention trials. Am J Cardiol. 1986;57:43F-9F. 49. Cucherat M. 363. Relationship between heart rate lowering and benefits on cardiac and sudden death observed with beta-blockers in post MI patients. A meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J Suppl. 2006;27(suppl 1):590. 50. Vaage-Nilsen M, Rasmussen V, Hansen JF, et al; Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on arrhythmias and heart rate during 16 months following an acute myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther. 1994;8:147-151. 51. Boden WE, Vray M, Eschwege E, Lauret D, Scheldewaert R. Heart rate-lowering and -regulating effects of once-daily sustained-release diltiazem. Clin Cardiol. 2001;24:73-79.

Библиография и подробка статей по Ивабрадину (КОРАКСАНУ)

1988—1994: • DiFrancesco D, Tromba C. Inhibition of the hyperpolarization-activated current (if) induced by acethylcholine in rabbit sino-atrial node myocytes. J Physiol. (Lond) 1988;405:477-491. • Goethals M, Raes A, Van Bogaert PP. Use-dependent block of the pacemaker current If in rabbit sinoatrial node cells by Zatebradine (UL-FS 49). On the mode of action of sinus node inhibitors. Circulation. 1993;88:2389-2401. • Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Snyders DJ, Tamargo J. Effects of the enantiomers of a new bradycardic agent on HKV 1.5 channels. Biophysical Society Annual Meeting, 6-10 March 1994, New Orleans, Louisiana. • Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol. 17994;112:37-42. • Peglion JL, Vian J, Thollon C, Janiak P, Vilaine JP. S 16257, a novel sino atrial node modulator: Potent bradycardic activity with improved specificity. Can J Physiol.1994,72 (suppl 11):P 1.4.4. (abstract).

1995: • Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T. Acute and chronic cardiac and regional haemodynamic effects of the novel bradycardic agent, S 16257, in conscious rats. Br J Pharmacol. 1995;115:579-586. • Perez O, Gay P, Franqueza L, Carron R, Valenzuela C, Delpon E, Tamargo J. Effects of two enantiomers, S 16257-2 and S 16260-2, of a new bradycardic agent on guinea-pig isolated cardiac preparations. Br J Pharmacol. 1995;115:787-794. • Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Guidicelli JF, Berdeaux A. Coronary and systemic haemodynamic effects of the new sino-atrial inhibitor, S 16257, in resting and exercised conscious dogs. First European Congress of Pharmacology, 16-19 June 1995, Milan. • Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Coronary and haemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Therap. 1995;275:659-666. • Carré F, Beillot J, Dassonville J, Alberini H, Denolle T, Weber C, Lerebours G. Effects of a sinus node inhibitor S 16257 on the maximal aerobic exercise parameters. Eur J Physiol. 1995;430 (n°4):R114. • Carré F, Beillot J, Gras D, Le Helleco A, Dassonville J, Mabo P, Daubert C. Importance relative des modifications de la fréquence cardiaque et de l’inotropisme myocardique dans l’adaptation de la V02 à l’exercice. 63ème Congrès de Physiologie, 20-22 Décembre 1995, Strasbourg. • Carré F, Denolle T, Le Coz F, Violet I, Lerebours G, Gandon JM. First intravenous phase I of S 16257, a new bradycardic agent : effects on the maximal exercise parameters. E.A.C.P.T.(First Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics), 27-30 September 1995, Paris.

1996—1997: • Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Bristish J of Pharmacol. 1996;118:1051-1057. • Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Mechanisms of block of a human cloned potassium channel by the enantiomers of a new bradycardic agent: S 16257-2 and S 16260-2. Br J Pharmacol. 1996;117:1293-1301. • Thollon C, Bioudart JP, Cambarrat C, Lesage L, Reure H, Delescluse I, Vian J, Peglion JL, Vilaine JP. Stereospecific in vitro and in vivo effects of the new sinus node inhibitor (+) — S 16257. Eur J Pharmacol. 1997;339:43-51. • Eckl KM, Thomsen T, Möller M, Violet I, Dubois F. The bradycardic effect of the sinuatrial modulator S16257. Eur Heart J. 1997;18 (suppl):P1047.

1998: • Klippert PJ, Jeanniot PH, Polve S, Lefevre CH, Merdjan H. Determination of ivabradine and its N-demethylated metabolite in human plasma and urine, and in rat and dog plasma by a validated high-performance liquid chromatograhic method with fluorescence detection. J Chromatogr Biomed. 1998;719:125-133. • Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano Ch, Jaillon P. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the effects of ivabradine, a direct sinus node modulator, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol Therap. 1998;64:192-203. • Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano CH, Jaillon P. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the effects of S16257, a direct sinus node modulator, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol Therap. 1998;12:358. • Nony P, Gignoux A, Delair S, Girard P, Dayoub G, Hazebroucq J, Lerebours G, Auloge JY, Boissel JP. Analysis of heart rate variability after a single administration of S 16257-2 (ivabradine), a sino-atrial modulator agent, in healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol. 1998;12:353A. • Nony P, Girard P, Delair S, Fayn J, Forlini MC, Arnaud P, Rubel P, Violet I, Lerebours G, Boissel JP. Electrophysiologic effects of S 16257-2; a sino-atrial modulator agent, in heatlhy subjects: a surface ECG study. Fundam Clin Pharmacol.1998;12:353. • Godin-Ribuot D, Ribuot C, Arvieux C, Lucien A, Demenge P. In vivo electrophysiological effects of S 16257, a specific bradycardic agent in the dog.J Mol Cell Cardiol. 1998;30 (6), p 4. • Bel A, Perrault P, Faris B, Mouas C, Vilaine JP, Menasché P. Inhibition of the pacemaker current: a bradycardic therapy for off-pump coronary operations. Ann Thorac Surg. 1998;66:148-152. • Mangin L, Swynghedauw B, Benis A, Thibault N, Lerebours G, Carre F. Relationships between heart rate and heart rate variability: study in conscious rats. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;32:601-607. • Moore N, Joannides R, Iacob M, Compagnon P, Violet I, Lerebours G, Thuillez C. Effects of a pure bradycardic agent, S16257, at rest and during exercise in healthy volunteers: comparison with propranolol. Br J Clin Pharmacol. 1998;45188P-189P.

1999: • Jochemsen R, Laveille C, Breimer DD. Application of pharmacokinetic/pharmacodymanic modelling and population approaches to drug development. Intern J Pharmaceutical Med. 1999;13:243-251.

2000: • Duffull SB, Chabaud S, Nony P, Laveille C, Girard P, Aarons L. A pharmacokinetic simulation model for ivabradine in healthy volunteers. Eur J Pharm.2000;10 (4):285-294. • Duffull SB, Aarons L. Development of a sequential linked pharmacokinetic and pharmacodynamic simulation model for ivabradine in healthy volunteers. Eur J Pharm. 2000;10 (4):275-284. • Francois-Bouchard M, Simonin G, Bossant MJ, Boursier-Neyret C. Simultaneous determination of ivabradine and its metabolites in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr Biomed. 2000;745 (2):261-269.

2001: • Mulder P; Barbier S; Richard V; Henry JP; Lerebours G; Mahlberg-Gaudin F; Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves cardiac function and structure in rats with congestive heart failure. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):798 • Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama MS, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A, Caillaud D. Differential effects of ivabradine, a selective bradycardic agent, and the beta-blocker, atenolol, on left ventricular relaxation in exercising dogs.Eur Heart J. 2001;22 (Abst Suppl):2749. • Colin P; Ghaleh B; Hittinger L; Monnet X; Slama M; Giudicelli Jf; Berdeaux A. Differential effects of the selective bradycardic agent, ivabradine, and atenolol on left ventricular relaxation in exercising dogs. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):2700 • Duffull Sb, Mentre F, Aarons L. Optimal design of a population pharmacodynamic experiment for ivabradine.Pharm Res. 2001;18 (1):83-89. • Evans ND, Godfrey KR, Chapman MJ, Chappell MJ, Aarons L, Duffull SB. An identifiability analysis of a parent-metabolite pharmacokinetic model for ivabradine. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2001;28 (1):93-105. • Monnet X, Ghaleh B, Colin P, De-Curzon OP, Giudicelli JF, Berdeaux A. Effects of heart rate reduction with ivabradine on exercise-induced myocardial ischemia and stunning. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299 (3):1133-1139. • Monnet X, Ghaleh B, Colin P, Parent-De-Curzon O, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A. Heart rate reduction by ivabradine exerts both preventive and curative effects on exercise-induced myocardial stunning in dogs. Eur Heart J. 2001;22 (Abstract S):P3697.

2002: • Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama M, Giudicelli JF, Berdeaux A. Differential effects of heart rate reduction and beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;282:H672-H679. • Bucchi A, Baruscotti M, Di Francesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node If channels by ivabradine.J Gen Physiol. 2002;120:1-13. • Zong X, Mahlberg-Gaudin F, Hofmann F, Biel M. Inhibition of human cardiac pacemaker channels HCN2 and HCN4 by ivabradine (S16257-2). Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol. 2002; 365 (Supplement):374. • Colin P; Ghaleh B; Monnet X; Su Jb; Hittinger L; Giudicelli Jf; Berdeaux A. Contribution of heart rate reduction and negative inotropy to coronary diastolic perfusion time and myocardial oxygen consumption in exercising dogs. Circ. 2002; 106 (19 Suppl.):478. • Monnet X; Colin P; Ghaleh B; Bize A; Giudicelli Jf; Berdeaux A. Heart rate reduction and negative inotropism exert contrasting cardioprotective effects during exercise-induced ischaemia and stunning in dogs. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Supp):P1186. • Mulder P; Barbier S; Richard V; Henry Jp; Lallemand F; Mahlberg-Gaudin F; Lerebours G; Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the if current inhibitor ivabradine improves cardiac function and structure in rats with heart failure. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Supp):1969. • Chabaud S, Girard P, Nony P, Boissel JP. Clinical trial simulation using therapeutic effect modeling: Application to ivabradine efficacy in patients with angina pectoris. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2002; 29 (4):339-363. • Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, a novel If inhibitor, in stable angina: A randomized, double-blinded, placebo- controlled Trial. Circ. 2002; 106 (19 Suppl.):3132. • Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Giudicelli JF, Berdeaux A. Differential effects of heart rate reduction and negative inotropism on myocardial ischemia and stunning in running dogs. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6-10 avril 2002, page 4. • Richard V, Muller E, Derumeaux G, Mulder P, Henry JP, Thuillez C. Beneficial effects of selective reduction in heart rate in a rat model of cardiac stunning. Interactions with dobutamine. Fundam Clin Pharmacol. 2002;16:426. • Mulder P, Barbier S, Richard V, Henry JP, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves cardiac function and structure in rats with heart rate. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6-10 avril 2002, page 9.

2003: • Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina. A randomised, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003;107:817-823. • Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine (S16257) in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drugs R&D. 2003;4 (2):83-89. • Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Su J, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682. • Tardif JC, Grégoire J, Lallier PL, Joyal M. Chronic heart rate reduction with ivabradine and prevention of atherosclerosis progression assessed using intravascular ultrasound. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G46-G51. • Tardif JC, Ford I, Tendera M, Fox K, Bourassa MG. Anti-anginal and anti-ischaemic effects of the if current ivabradine versus atenolol in stable angina. Eur Heart J. 2003; 24 (Abstr Supp):20. • Albaladejo P; Carusi A; Apartian A; Lacolley P; Safar M; Benetos A. Effect of chronic heart rate reduction with ivabradine on carotid and aortic structure and function in normotensive and hypertensive rats. J Vasc Res. 2003; 40 (4):320-328. • Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, Reure H, Péglion JL. Anti-Ischemic Effects of Ivabradine, a Selective Heart Rate-Reducing Agent, in Exercise-Induced Myocardial Ischemia in Pigs.J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42;5:688-696. • Singh BN. Increased heart rate as a risk factor for cardiovasular disease. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G3-G9. • Ferrari R, Censi S, Mastrorilli F, Boraso A. Prognostic benefits of heart rate reduction in cardiovascular disease. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G10-G14. • Tavazzi L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure?Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G15-G18. • DiFrancesco D. If inhibition: a novel mechanism of action. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G19-G25. • Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, a new selective If current inhibitor. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G26-G35. • Fox K. Ivabradine — a selective and specific If inhibitor: efficacy and safety in stable angina. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G36-G45. • Danchin N. If current inhibition with ivabradine: further perspectives. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G52-G56. • Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. A Single Intravenous Dose of Ivabradine, a Novel If Inhibitor, Lowers Heart Rate but Does Not Depress Left Ventricular Function in Patients with Left Ventricular Dysfunction. Cardiology. 2003;100:149-155. • Camm J, Lau CP, Savelieva I, Behr E. Electrophysiological effects of the If current inhibitor ivabradine. Circulation. 2003;108 (17 suppl):1962. • Tardif JC; Ford I; Tendera M; Fox K. Anti-anginal and anti-ischaemic effects of the If current inhibitor ivabradine versus atenolol in stable angina. Circ. 2003; 108;17:2687.

2004: • Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Heart rate reduction during exercise-induced myocardial ischaemia and stunning. Eur Heart J.2004;25:579-586. • Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Hittinger L, Berdeaux A. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308 (1):236-240. • Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, Richard V, Henry JP, Lallemand F, Renet S, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation. 2004;109:1674-1679. • Sorbera LA, Castaner J. Ivabradine hydrochloride. Antianginal HCN (If current) blocker. Drug Future. 2003; 28(7):652-658. • Safonova EV, Zharova EA, Samoilenko LE, Sergienko VB. Preliminary data on combined assessment of tolerance to exercise, left ventricular contractile function in ischemic heart disease patients taking bradycardic agents. Ter Arkh.2003; 75(4):29-33. • Du XJ, Feng X, Gao XM, Tan TP, Kiriazis H, Dart AM. If channel inhibitor ivabradine lowers heart rate in mice with enhanced sympathoadrenergic activities. Br J Pharmacol. 2004; 142(1):107-112. • DiFrancesco D; Camm JA. Heart Rate Lowering by Specific and Selective I(f) Current Inhibition with Ivabradine: A New Therapeutic Perspective in Cardiovascular Disease. Drugs. 2004; 64 (16):1757-1765. • Laveille C; Jochemsen R. Pharmacokinetics-pharmacodynamics during drug development — An example from servier: Ivabradine.Therapie. 2004; 59 (2):173-177. • Borer J. Drug insight: If inhibitors as specific heart-rate-reducing agents. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. 2004; 1 (2):103-109. • Lopez-Bescos L; Filipova S; Martos R. Long-term safety and antianginal efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina. A one-year randomised, double-blind, multicentre trial. Eur Heart J. 2004; 25 (Suppl.):876. • Ruzyllo W; Ford If; Tendera MT; Fox KF. Antianginal and antiischaemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapies in patients with chronic stable angina. Randomised, controlled, double-blind trial. Eur Heart J. 2004; 25 (Suppl.):878. • Jondeau G; Korewicki J; Vasiliauskas D. Effect of ivabradine in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease. Eur Heart J. 2004; 25 (Suppl.):2637. • Borer JS. Development of cardiovascular drugs: The U.S. regulatory milieu from the perspective of a participating nonregulator. J Am Coll Cardiol. 2004; 44 (12):2285-2292. • Benatar V, Lerebours Pigeonnière G, Nury-Philémon P. Clinical Pharmacology of If current inhibition. Heart Drug. 2005:21-24. • Lechat P. De l’ischémie à l’insuffisance cardiaque : la fréquence cardiaque — acteur ou marqueur ? From ischaemia to heart failure: heart rate — actor or stamper? Therapie. 2004; 59 (5):485-489. • Vilaine JP. Sélection et caractérisation pharmacologique de Procoralan, un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If. Selection and pharmacological characterisation of Procoralan, a selective inhibitor of the pacemaker If current. Therapie. 2004; 59 (5):495-505. • Berdeaux A, Colin P, Monnet X, Ghaleh B. Fréquence cardiaque et ischémie myocardique expérimentale. Heart rate and experimental myocardial ischaemia. Therapie. 2004; 59 (5):507-510. • Danchin N, Aly S. Heart rate reduction: a potential target for the treatment of myocardial ischaemia. Therapie. 2004; 59 (5):511-515. • Sack M. Clinical implications: a review of the data. Adv Stud Med. 2004; 4(10B): S816-S921 (PE35518). • Albaladejo P, Challande P, Kakou A, Benetos A, Labat C, Louis H et al. Selective reduction of heart rate by ivabradine: effect on the visco-elastic arterial properties in rats. J Hypertens. 2004; 22(9): 1739—1745.

2005: • Serruys PW, Aoki J. Therapeutic options for patients with chronic myocardial ischaemia. Eur Heart J. Suppl 2004; 6 (Suppl.E): E2-E11 (PE34410). • Borer JS. If inhibition as a therapeutic approach in stable angina: experimental and clinical studies. Medicographia. 2005; 27 (1):44-50. • Tendera M. A new treatment approach for patients with stable angina: selective and specific If inhibition / Une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de l’angor stable: l’inhibition selective et spécifique du courant If. Medicographia. 2005; 27 (1):3-7. • Purcell H, Fox K. Selective and specific If inhibition: new perspectives. Medicographia. 2005; 27 (1):51-55. • Mahlberg-Gaudin F, Bouly M, Chezaubernard C, Lerebours G. Pharmacological basics of f-current inhibition. Heart Drug. 2005; 5:14-20. • Tardif JC. Clinical efficacy of ivabradine. Heart Drug. 2005; 5:25-28. • Savelieva I, Camm J. Absence of direct effects of the If current blocker ivabradine on ventricular repolarization: analysis based on a population heart rate correction formula. ACC Scientific session 2005, 6-9 march 2005, Orlando, Floride, United-States. • Baruscotti M, Bucchi A, DiFrancesco D. Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker («funny») current. Pharmacol Ther. 2005; 107(1):59-79. • DiFrancesco D. Cardiac pacemaker If current and its inhibition by heart rate-reducing agents. Curr Med Res Opin. 2005; 21 (7):1115-1122. • Yusuf S, Camm AJ. Deciphering the sinus tachycardias. Clin Cardiol. 2005; 28(6):267-276. • Tendera M. If inhibition: from pure heart reduction to treatment of stable angina. Eur Heart J Suppl. 2005; 7(Suppl.H):H3-H6. • Steg PG, Himbert D. Unmet medical needs and therapeutic opportunities in stable angina. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H7-H15. • Ferrari R, Campo G, Gardini E, Pasanisi G, Ceconi C. Specific and selective If inhibition: expected clinical benefits from pure heart rate reduction in coronary patients. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H16-H21. • Borer JS. Heart rate slowing by If inhibition: therapeutic utility from clinical trials. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H22-H28. • Tardif JC. Ivabradine in clinical practice: benefits of If inhibition. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H29-H32. • Fox K. Future perspectives of If inhibition in various cardiac conditions. Eur Heart J.Suppl 2005; 7(Suppl.H):H33-H36. • Er F, Hoppe UC. [Ivabradine — a novel approach for heart rate lowering]. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130(24): 1501—1502. • Vilaine JP, Peglion JL. The discovery of the If current inhibitor Procoralan. Medicographia. 2005; 27 (1):67-75. • Ambrosi P, Andrejak M, Drici MD, Herpin D, Pithois-Merli I. [The best of clinical pharmacology in 2004]. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005; 98 Spec No 1: 51-5 (PE35689). • Diaz A, Tardif JC. Clinical applications of exclusive heart rate reduction in emergency cardiology. Medicographia. 2005; 27 (1):82-86. • Leoni AL, Marionneau C, Demolombe S, Le Bouter S, Mangoni ME, Escande D et al. Chronic heart rate reduction remodels ion channel transcripts in the mouse sinoatrial node but not in the ventricle. Physiol Genomics. 2005; 24(1):4-12. • Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005 (26):2529-2536. • Saha M, Marber MS. If at first you don’t succeed try … a new target in the treatment of angina. Eur Heart J. 2005; 26(23):2482-2483. • Vilaine JP. [The discovery of the selective If current inhibitor ivabradine (Procoralan(R)): a new therapeutic approach to ischemic heart disease.]. Med Sci. (Paris) 2005; 22(1):87-94. • DiFrancesco D. Serious workings of the funny current. Prog Biophys Mol Biol. 2005; 90(1-3):13-25. • Tardif JC, Fox K, Tendera M, Ford I. Absence of rebound phenomenon after abrupt discontinuation of ivabradine a new selective and specific If inhibitor in patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 26, 580. 2005. 2006: • Savelieva I, Jones S, Dougal K, Rowland E. Effects of drugs on cardiac repolarisation : non invasive electrophysiological study of ivabradine. Heart. 2006; 92. • Ferrari R, Cargnoni A, Ceconi C. Anti-ischaemic effect of ivabradine. Pharmacol Res. 2006; 53(5):435-439. • Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, Robinson RB. Assessing the mechanism of action of rate modulating agents by measuring specific action potential parameters. Biophys J. 90, Presentation n°480-Pos. 2006. • Bucchi A, Tognati A, Milanesi R, Baruscotti M, DiFrancesco D. Properties of ivabradine-induced block of HCN1 and HCN4 pacemaker channels. J Physiol. 2006; 572(Pt 2):335-346. • Martin G, Tardif JC. Can If inhibition help after myocardial infarction? Dialogues in cardiovascular medicine. 2006; 11(1):36-41. • Portoles A, Calvo A, Terleira A, Laredo L, Resplandy G, Gorostiaga C et al. Lack of pharmacokinetic interaction between omeprazole or lansoprazole and ivabradine in healthy volunteers: an open-label, randomized, crossover, pharmacokinetic interaction clinical trial. J Clin Pharmacol. 2006; 46(10):1195-1203. • Portoles A, Terleira A, Calvo A, Martinez I, Resplandy G. Effects of Hypericum perforatum on Ivabradine Pharmacokinetics in Healthy Volunteers: An Open-Label, Pharmacokinetic Interaction Clinical Trial. J Clin Pharmacol. 2006; 46(10):1188-1194. • Doig j, Fox K, Borer JS, Ruzyllo W, Barton J. Selective if inhibition with ivabradine is a novel and effective approach to reduce heart rate in diabetic patients with stable angina. Heart. 2006; 92. • Fox K, Ferrari R, Tendera M, Steg PG, Ford I. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morBidity-mortality EvAlUaTion of the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) study. Am Heart J. 2006; 152(5):860-866. • Joannides R, Moore N, Iacob M, Compagnon P, Lerebours G, Menard JF et al. Comparative effects of ivabradine, a selective heart rate-lowering agent, and propranolol on systemic and cardiac haemodynamics at rest and during exercise. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(2):127-137. • Vilaine JP. The discovery of the selective I(f) current inhibitor ivabradine A new therapeutic approach to ischemic heart disease. Pharmacol Res. 2006; 53(5):424-434. • Langenbach MR, Schmitz-Spanke S, Brockert M, Schepan M, Pomblum VJ, Gams E et al. Comparison of a b-blocker and an if current inhibitor in rabbits with myocardial infarction. J Cardiovasc Surg. (Torino) 2006; 47(6):719-725. • Fox K. Selective and specific I(f) inhibition: new perspectives for the treatment of stable angina. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7(9):1211-1220. • Diaz A, Tardif JC. Heart rate slowing versus other pharmacological antianginal strategies. Adv Cardiol. 2006; 43:65-78. • Tendera M, Fox K, Tardif JC, Ford I. Anti-ischemic and antianginal efficacy of ivabradine, a selective and specific 4 current inhibitor, in elderly patients with stable angina. Abstracts from Scientific Sessions 2006. Chicago United-States: 2006: II-715. • Borer JS. Clinical effect of 'pure' heart rate slowing with a prototype I(f) current inhibitor: placebo-controlled experience with ivabradine. Adv Cardiol. 2006; 43:54-64. • Danchin N, Kadri Z. Clinical perspectives of heart rate slowing for coronary event reduction and heart failure. Adv Cardiol. 2006; 43:45-53. • Sulfi S, Timmis AD. Ivabradine — the first selective sinus node I(f) channel inhibitor in the treatment of stable angina. Int J Clin Pract. 2006; 60(2):222-228 • Thuillez C. Cardioprotective effects induced by heart rate reduction. Acta Pharmacol Sin.27, 44. 2006. • Mugelli A, Cerbai E, Sartiani L. Pacemaker channels in the heart: physiology, pathology and pharmacology. Acta Pharmacol Sin. 27, 43. 2006. • Vilaine JP. Anti-ischemic efficacy of the cardiac pacemaker channel inhibitor ivabradine. Acta Pharmacol Sin. 27, 43-44. 2006. • Borer JS. Clinical efficacy and biological tolerability of the if inhibitor in diabetic patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 27, 329. 2006. • De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, Bertoletti A, Lettino M, Revera M et al. 2006. Eur Heart J. 27, 330. 2006. • Camm AJ, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Ivabradine significantly increases heart rate variability compared with amlodipine in patients with chronic stable angina: a 3-month randomised double-blind controlled study. Eur Heart J. 27, 675. 2006. • Savelieva I, Jones S, Dougal K, Malik M, Rowland E, Camm J. Electrophysiological effects of a specific bradycardic agent ivabradine in patients with implanted permanent pacemakers: the non-invasive electrophysiology study of ivabradine (NESI). Eur Heart J. 27, 322. 2006. • Doesch AO, Ehlermann P, Celik S, Zehelein J, Koch A, Dengler TJ. 2578: The selective if channel antagonist Ivabradine in stable patients after heart transplantation (HTX). Circulation. 2006; 114(18 Suppl. S):533. • Lucats L, Ghaleh B, Colin P, Monnet X, Bize A, Berdeaux A. Heart rate reduction by inhibition of I(f) or by beta-blockade has different effects on postsystolic wall thickening. Br J Pharmacol. 2006. • Cucherat M. 3633: Relationship between heart rate lowering and benefits on cardiac and sudden death observed with beta-blockers in post MI patients. A meta-regression of randomized clinical trials. Eur Heart J. 2006; 27(Suppl. 1):590.

2007: • Bucchi A, Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Heart rate reduction via selective 'funny' channel blockers. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7(2):208-213. • Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs. 2007; 67(3):393-405. • Camm J, Savelieva I, Borer JS. Low incidence of significant bradycardia during therapy with an if current inhibitor ivabradine: Heart rate reduction depends on baseline heart rate (1007—195). J Am Coll Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1):206A. • Camm J, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Heart rate variability is significantly increased by ivabradine compared with amlodipine in patients with chronic stable angina: A prospective randomized double-blind controlled study (908—242). J Am Coll Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1):23A. • Lucats L, Ghaleh B, Monnet X, Colin P, Bize A, Berdeaux A. PRE-PRINT: Conversion of post-systolic wall thickening into ejectional thickening by selective heart rate reduction during myocardial stunning. Eur Heart J. 2007; 28(7):872-879. • Hoppe UC, La Rosee K, Larbig R, Erdmann E. Selective inhibition of the pacemaker channel I(f) improves symptoms in severe dilated cardiomyopathy. Clin Res Cardiol. 2007; 96(4):243-246. • Ben Dor I, Battler A. Treatment of stable angina. Heart 2007; 93(7):868-874. • Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Effect of ivabradine on structural and electrophysiological remodelling in a rat model of heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S13 • Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradine improved cardiac function, fibrosis and hyperexcitability in rat post-MI SEVERE heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S13. • Vaillant F, Tabib A, Chevalier P, Bui-Xan B, Timour Q. Heart rate reduction with ivabradine protects against ventricular fibrillation during acute ischemia in pigs. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S14. • Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Heart rate reduction induced with ivabradine in middle-aged post-infarcted rats improves myocardial perfusion. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S206. • Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Preservation of coronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in infracted rats is associated with decrease in perivascular collagen. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(1):H590-H598. • Purcell H, Mach F. Heart rate as a cardiovascular risk factor: potential clinical benefit with ivabradine Frequence cardiaque comme facteur de risque cardiovasculaire: potentiel de l’ivabradine : Cardiologie. Rev Med. Suisse 2007; 3(113):1375-1378. • Menown IB. Ivabradine: a new strategy for management of stable angina. Br J Hosp Med. (Lond) 2007; 68(6):321-325. • Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg Gaudin F, Tomanek RJ. Heart rate reduction in middle-aged post-MI rats attenuates the renin-angiotensin system, prevents periarteriolar fibrosis and improves myocardial perfusion. FASEB J. 2007; 21(6):A973. • Sakya SM, Li J, Liu KK. Synthetic approaches to the 2005 new drugs. Mini Rev Med Chem. 2007; 7(4):429-450. • Vercauteren M, Favre J, Mulder P, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C, Richard V. Protection of endothelial function by long term heart rate reduction induced by ivabradine in a rat model of chronic heart failure. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 48: P 468. 2007. • Adamyan KG, Chilingaryan AL, Astvatsatryan AV, Astvatsatryan TR, Vardanian SI. Ivabradin versus bisopolol influence on functional mitral regurgitation in patients with postinfarction heart failure. Eur Heart J. 28, suppl.1, 41: P 442. 2007. • Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Structural and electrophysiological effects on cardiac remodeling by ivabradine. Eur Heart J. 28, suppl.1, 42: P 444. 2007. • Marger L, Bouly M, Mahlberg-Gaudin F, Cohen-Solal A, Leoni AL, Kupfer E et al. Physiological effects of Ifinhibition by ivabradine in mice lacking L-type Cav1.3 calcium channels: a differential role for HCN and Cav1.3 channels in the genesis and regulation of heart rate. Eur Heart J. 28, suppl.1, 224: P 1412. 2007. • Tardif JC, Camm AJ. Dependence of heart rate reduction with the If inhibitor ivabradine on pretreatment resting heart rate. Eur Heart J. 28, suppl.1, 321: P 1991. 2007. • Mellin V, Bauer F, Richard V, Henry JP, Gluais P, Lerebours G et al. Short-term heart rate reduction induced by ivabradine improves systolic and diastolic cardiac functions in post-infarcted rats with established chronic heart failure. Eur Heart J. 28, suppl.1, 388: P 2441. 2007. • Thorin E, Drouin A, Gendron ME, Gillis M.A., Mahlberg-Gaudin F, Tardif JC. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidemic mice. Eur Heart J. 28, suppl.1, 482: P 2864. 2007. • Vaillant F, Gluais P, Descotes J, Tabib A, Bui-Xuan B, Timour Q. Protective effect of ivabradine against ventricular fibrillation in pigs during acute myocardial ischemia. Eur Heart J. 28, suppl.1, 439:P 2687. 2007. • Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Clinical efficacy of the If inhibitor ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Eur Heart J. 28, suppl.1, 770: P 4426. 2007. • Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Heart rate reduction with ivabradine in post-infarcted middle-aged rats attenuates the renin-angiotensin system, reduces periarteriolar fibrosis and improves myocardial perfusion. Eur Heart J. 28, suppl.1, 670: P 4023. 2007. • Couvreur N, Tissier R, Chetboul V, Gouni V, Pouchelon JL, Bruneval P et al. If current inhibition by ivabradine improves global and regional systolic function in post-infarcted myocardium. Eur Heart J. 28, suppl.1, 833: P 4702. 2007. • Savelieva I, Borer JS, Camm AJ. Low incidence of severe bradycardia during therapy with ivabradine: the heart lowering effect is limited by baseline heart rate. Eur Heart J. 28, suppl.1, 219: P 1390. 2007. • Custodis F, Baumhaekel M, Schlimmer N, List F, Boehm M, Laufs U. Heart rate reduction by if-current inhibition reduces atherosclerosis and improves endothelial as well as erectile function in ApoE-/- mice. Eur Heart J. 28, suppl.1, 109: P 722. 2007. • Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Long-Term Safety and Efficacy of Ivabradine in Patients with Chronic Stable Angina. Cardiology. 2007; 108(4):387-396. • Hjalmarson A. Heart rate: an independent risk factor in cardiovascular disease. European Heart Journal. Supplements 2007; 9 (suppl F):F3-F7. • Heusch G, Schulz R. The role of heart rate and the benefits of heart rate reduction in acute myocardial ischaemia. European Heart Journal. Supplements 2007; 9 (suppl F):F8-F14. • Steg PG. Overview of large morbidity/mortality trials with ivabradine: focus on the Beautiful study. European Heart Journal. Supplements 2007; 9 (suppl F):F15-F19. • Swedberg K. Pure heart rate reduction: further perspectives in heart failure. European Heart Journal. Supplements 2007; 9 (suppl F):F20-F24. • Cervetto L, Demontis GC, Gargini C. Cellular mechanisms underlying the pharmacological induction of phosphenes. Br J Pharmacol.2007; 150(4):383-390.

2008: • Babu KS, Gadzik F, Holgate ST. Absence of respiratory effects with ivabradine in patients with asthma.Br J Clin Pharmacol.2008;66:96-101. • Borer JS, Le Heuzey JY. Characterization of the Heart Rate-Lowering Action of Ivabradine, a Selective If Current Inhibitor.Am J of Ther.2008, 15, 461—473. • Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, et al.Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2008;117:2377-2387. • De Ferrari G.M, Tavazzi L, Agnesina L, et al. Favourable effects of heart rate reduction with intravenous administration of Ivabradine in patients with advanced heart failure. Eur J Heart Fail. 2008, doi:10.1016/j.ejheart.2008.04.005. • Drouin A, Gendron M-E, Thorin E, et al.Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice.Br J Pharmacol. 2008;154:749-757. • Fox K, Ferrari R, Tendera M, et al. The BEAUTIFUL Study Group. The BEAUTIFUL Study: Randomized Trial of Ivabradine in Patients with Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction — Baseline Characteristics of the Study Population. Cardiology. 2008;110:271-282. • Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:807-816. • Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators.Heart rate as a pronostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:817-822. • Heusch G, Skyschally A, Gres P, van Caster P, Schilawa D, Schulz R. European Heart Journal. 2008;29, 2265—2275. • Savelieva I, Camm AJ. If inhibition with ivabradine: electrophysiological effects and safety. Drug Safety.2008;31(2):95-107.

2009: • Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators.Effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J. (2009). 30, 2337—2345. • Macher J.P, Lévy S. Effect of Ivabradine, a Novel Antianginal Agent, on Driving Performance. Clin Drug Invest. 2009; 29 (5): 339—334. • Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE study investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving -blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540-548. • Fasullo S, Cannizzaro S, Maringhini G, Ganci F, Giambanco F, Vitale G, Pinto V, Migliore G, Torres D, Sarullo FM, Paterna S, Di Pasquale P.Comparison of ivabradine versus metoprolol in early phases of reperfused anterior myocardial infarction with impaired left ventricular function: preliminary findings. J Card Fail. 2009;15(10):856-863. • Ulu N, Henning RH, Goris M, Schoemaker RG, van Gilst WH. Effects of ivabradine and metoprolol on cardiac angiogenesis and endothelial dysfunction in rats with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2009 • Köster R, Kaehler J, Meinertz T; REDUCTION Study Group. Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: the REDUCTION study. Am Heart J. 2009;158:e51-e57. • Ceconi C, Cargnoni A, Francolini G, Parinello G, Ferrari R. Heart rate reduction with ivabradine improves energy metabolism and mechanical function of isolated ischaemic rabbit heart. Cardiovasc Res. 2009;84(1):72-82. • Christensen LP, Zhang RL, Zheng W, Campanelli JJ, Dedkov EI, Weiss RM, Tomanek RJ. Postmyocardial infarction remodeling and coronary reserve: effects of ivabradine and beta blockade therapy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297(1):H322-330. • Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Efficacy of I(f) inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris. Cardiology. 2009;114(2):116-125. • Milliez P, Messaoudi S, Nehme J, Rodriguez C, Samuel JL, Delcayre C. Beneficial effects of delayed ivabradine treatment on cardiac anatomical and electrical remodeling in rat severe chronic heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296(2):H435-441. 2010: • Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT) : the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial.Lancet. 2010;376:886-894. • Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-885. • Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Incremental value and safety of oral ivabradine for heart rate reduction in computed tomography coronary angiography. Int J Cardiol. 2010 Nov 22. • Sarullo FM, Fazio G, Puccio D, Fasullo S, Paterna S, Novo S, Di Pasquale P.Impact of off-label use of ivabradine on exercise capacity, gas exchange, functional class, quality of life, and neurohormonal modulation in patients with ischemic chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(4):349-355. • Koester R, Kaehler J, Ebelt H, Soeffker G, Werdan K, Meinertz T. Ivabradine in combination with beta-blocker therapy for the treatment of stable angina pectoris in every day clinical practice. Clin Res Cardiol. 2010; 99(10):665-672. • Baumhäkel M, Custodis F, Schlimmer N, Laufs U, Böhm M. Heart rate reduction with ivabradine improves erectile dysfunction in parallel to decrease in atherosclerotic plaque load in ApoE-knockout mice. Atherosclerosis. 2010;212(1):55-62. • Borer JS, Tardif JC. Efficacy of ivabradine, a selective I(f) inhibitor, in patients with chronic stable angina pectoris and diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2010;105(1):29-35. • Couvreur N, Tissier R, Pons S, Chetboul V, Gouni V, Bruneval P, Mandet C, Pouchelon JL, Berdeaux A, Ghaleh B. Chronic heart rate reduction with ivabradine improves systolic function of the reperfused heart through a dual mechanism involving a direct mechanical effect and a long-term increase in FKBP12/12.6 expression. Eur Heart J. 2010;31(12):1529-1537. • Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the I(f) Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Heart Fail. 2010;12(1):75-81.

2011: • Tendera M, Talajic M, Robertson M, et al. Safety of Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction (from the BEAUTIFUL Holter Substudy). Am J Cardiol. 2011;107(6):805-811. • Ekman I, Chassany O, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J. 2011;32(19):2395-2404. • Tardif JC, O’Meara E, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K; on behalf of the SHIFT Investigators. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy.Eur Heart J. 2011;32(20):2507-2515. • Ceconi C, Freedman SB, Tardif JC, Hildebrandt P, McDonagh T, Gueret P, Parrinello G, Robertson M, Steg PG, Tendera M, Ford I, Fox K, Ferrari R; BEAUTIFUL Echo-BNP Investigators. Effect of heart rate reduction by ivabradine on left ventricular remodeling in the echocardiographic substudy of BEAUTIFUL. Int J Cardiol. 2011;146(3):408-414. • Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Stillitano F, Bouly M, Cerbai E, Mugelli A, Ferrari R. Heart rate reduction with ivabradine prevents the global phenotype of left ventricular remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;300(1):H366-373. • Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, Zacharis EA, Vardas PE. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2011;215(1):160-165. • Koester R, Kaehler J, Meinertz T. Ivabradine for the treatment of stable angina pectoris in octogenarians. Clin Res Cardiol. 2011;100(2):121-128 • Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Heart Rate Reduction Induced by the If Current Inhibitor Ivabradine Improves Diastolic Function and Attenuates Cardiac Tissue Hypoxia. J Cardiovasc Pharmacol. 2011 • Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradine Versus Metoprolol for Heart Rate Reduction Before Coronary Computed Tomography Angiography. Am J Cardiol. 2011 Oct 17 • Bolduc V, Drouin A, Gillis MA, Duquette N, Thorin-Trescases N, Frayne-Robillard I, Des Rosiers C, Tardif JC, Thorin E. Heart rate-associated mechanical stress impairs carotid but not cerebral artery compliance in dyslipidemic atherosclerotic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011. • Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, Rudenko U, Ceconi C, Ferrari R. Efficacy of Ivabradine in Combination with Beta-Blocker Versus Uptitration of Beta-Blocker in Patients with Stable Angina. Cardiovasc Drugs Ther. 2011 Aug 10. • Schirmer SH, Degen A, Baumhäkel M, Custodis F, Schuh L, Kohlhaas M, Friedrich E, Bahlmann F, Kappl R, Maack C, Böhm M, Laufs U. Heart-rate reduction by If-channel inhibition with ivabradine restores collateral artery growth in hypercholesterolemic atherosclerosis. Eur Heart J. 2011 Aug 6. • Volterrani M, Cice G, Caminiti G, Vitale C, D’Isa S, Perrone Filardi P, Acquistapace F, Marazzi G, Fini M, Rosano GM. Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with Heart Failure (the CARVIVA HF trial). Int J Cardiol. 2011;151(2):218-224. • Lauzier B, Vaillant F, Gélinas R, Bouchard B, Brownsey R, Thorin E, Tardif JC, Des Rosiers C. Ivabradine reduces heart rate while preserving metabolic fluxes and energy status of healthy normoxic working hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.

2012: • Becher PM, Lindner D, Miteva K, Savvatis K, Zietsch C, Schmack B, Van Linthout S, Westermann D, Schultheiss HP, Tschöpe C. Role of Heart Rate Reduction in the Prevention of Experimental Heart Failure: Comparison Between If-Channel Blockade and β-Receptor Blockade. Hypertension. 2012 May;59(5):949-57. • Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Incremental value and safety of oral ivabradine for heart rate reduction in computed tomography coronary angiography. Int J Cardiol. 2012 Apr 5;156(1):28-33. • Zhang R, Bobylev D, Stiefel P, Haverich A, Bara C. Lasting reduction of heart transplant tachycardia with ivabradine is effective and well tolerated: results of 48-month study. Clin Res Cardiol. 2012 Mar 4. • Suffredini S, Stillitano F, Comini L, Bouly M, Brogioni S, Ceconi C, Ferrari R, Mugelli A, Cerbai E. Long-term treatment with ivabradine in post-myocardial infarcted rats counteracts f-channel overexpression. Br J Pharmacol. 2012 Mar;165(5):1457-66. • Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Heart rate reduction induced by the if current inhibitor ivabradine improves diastolic function and attenuates cardiac tissue hypoxia. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Mar;59(3):260-7. • Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradine versus metoprolol for heart rate reduction before coronary computed tomography angiography. Am J Cardiol. 2012 Jan 15;109(2):169-73. • Werdan K, Ebelt H, Nuding S, Höpfner F, Hack G, Müller-Werdan U. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol. 2012 Jan 10. • Beytur A, Binbay M, Sarihan ME, Parlakpinar H, Polat A, Gunaydin MO, Acet A. Dose-dependent protective effect of ivabradine against ischemia-reperfusion-induced renal injury in rats. Kidney Blood Press Res. 2012;35(2):114-9.